EGF816 和吉非替尼在 TKI 初治 EGFR 突变非小细胞肺癌中的研究

纳入标准：

• 参与者必须经病理学确诊为非小细胞肺癌 (NSCLC)。
• 参与者必须患有晚期疾病——IV 期疾病、不适合确定性多模式治疗的 IIIB 期疾病，或在先前诊断为 I-III 期疾病后疾病复发。 所有分期均通过美国癌症联合委员会 (AJCC)/IASLC 第 7 版提出的分期标准
• 必须在肿瘤组织中检测到 EGFR 致敏突变。 具体而言，携带最常见突变、19 号外显子缺失或 21 号外显子 L858R 突变的患者符合条件。 在与主要研究者讨论后，其他 EGFR 致敏突变可能符合条件。 患者可能会根据 CLIA 认证的组织或基于血浆的检测方法检测到的激活 EGFR 突变而被纳入研究，但在研究筛选期间将需要进行强制性肿瘤活检。
• 根据 RECIST 1.1，参与者必须患有可测量的疾病。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。
• 六个患者安全磨合队列中的患者可能在转移环境中有过 EGFR TKI（允许在外部医院开始初始治疗的患者），但治疗持续时间必须少于三个月。 在最初的六名患者安全磨合后，不允许在转移性环境中进行任何先前的 EGFR TKI 治疗。 如果受试者在入组时已停止 EGFR TKI 治疗至少六个月，则允许在辅助环境中给予 EGFR TKI（即在给药时没有可测量的疾病）。
• 在转移情况下，患者可能只接受过一种以上的既往化疗或免疫治疗。 从最后一次化疗/免疫疗法给药到方案治疗开始必须至少过去 14 天，并且患者必须已经从任何这些药物的副作用中恢复过来。
• 必须对患者进行 HBV 筛查。 HBsAg 阳性或 HBV-DNA 阳性的患者必须愿意并能够在第 1 剂研究治疗前 1-2 周接受抗病毒治疗，并在最后一剂 EGF816 后继续接受抗病毒治疗至少 4 周。 如果需要，将由具有 HBV 管理专业知识的医生对患者进行额外管理。 患者必须具有阴性丙型肝炎抗体 (HCV-Ab) 或阳性 HCV-Ab 但无法检测到 HCV-RNA 水平。 注意：可检测到 HCV-RNA 的患者不符合研究条件。
• 患者必须获得保险批准或愿意为商业吉非替尼付费。
• 年龄 >/= 18 岁。
• ECOG体能状态≤2（Karnofsky≥60%，见附录A）
• 预期寿命大于 12 周。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 白细胞≥3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL

  • 总胆红素 >1.5 x 正常上限 (ULN)

    *对于吉尔伯特综合征患者，总胆红素 >3.0 x ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × 机构正常上限；对于已知肝转移 AST 和/或 ALT > 5x ULN 的患者
  • 肌酐≤1.5 × 机构正常上限

• EGF816 和吉非替尼对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，有生育能力的女性和男性必须同意在研究期间和停止研究治疗后的 3 个月内使用高效避孕措施。 高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗之前至少六周进行过手术双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性伴侣：男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣。
  • 以下任意两项的组合（a+b 或 a+c，或 b+c）：
  • A. 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效（失败率<1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕。
  • B. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
  • C. 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。
  • D. 在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 30 天。
  • 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育能力。
  • 性活跃的男性必须同意在服药期间性交时和停止治疗后 3 个月内使用安全套；男人不应该在这个时期生孩子。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 必须在任何筛选程序之前获得书面知情同意书。

排除标准：

• 患有临床活动性或症状性间质性肺病或间质性肺炎（即影响日常生活活动或需要治疗干预）的参与者以及有临床显​​着间质性肺病或放射性肺炎病史的患者。
• 有临床症状的脑转移或软脑膜疾病的患者。 如果患者在研究治疗前已服用稳定剂量两周并且没有临床症状，则他们可能服用稳定剂量的皮质类固醇以控制脑转移。
• 开始治疗后 4 周内接受过肺野放疗的患者。 对于接受胸椎、肋骨或其他放射野包括肺部部位的姑息性放疗的患者，必须在开始治疗前至少两周完成放疗。 对于所有其他部位的所有姑息性放疗，必须至少经过 7 天才能开始治疗。 以治疗为目的的放疗必须至少过去六个月。
• 在开始研究药物前 2 周内进行过大手术（例如，胸腔内、腹腔内或骨盆腔内）或尚未从此类手术的副作用中恢复的患者。 电视胸腔镜手术 (VATS) 和纵隔镜检查将不算作大手术，患者可以在手术后 ≥ 1 周内参加研究。
• 无法或不愿在筛选期间、治疗过程中的 2-3 周和疾病进展时进行活组织检查的患者。
• 患有第二种临床活动性癌症的患者。 允许接受治愈性治疗和/或目前处于非活动状态的患有第二种癌症的患者。
• 接受过骨髓或实体器官移植的患者。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性的已知病史（HIV 检测不是强制性的）。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。 以前接受过研究药物治疗的患者必须在开始治疗前完成至少一周或五个半衰期（以较长者为准）的清除期。
• 接受伴随免疫抑制剂或慢性皮质类固醇使用的患者，除了使用类固醇控制脑转移的患者、使用局部或吸入类固醇或通过局部注射给予类固醇的患者。

• 患有临床上显着的、不受控制的心血管疾病的患者，例如：

  • 筛查前 6 个月内出现不稳定型心绞痛
  • 筛选前 6 个月内发生过心肌梗塞
  • 有充血性心力衰竭病史的患者（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
  • 周边血管疾病
  • 未控制的高血压患者定义为收缩压 (SBP) ≥ 160 mm Hg 和/或舒张压 (DBP) ≥ 100 mm Hg，使用或不使用抗高血压药物。 筛选前允许开始或调整抗高血压药物
  • 室性心律失常
  • 药物不能控制的室上性和结性心律失常
  • 药物不能控制的其他心律失常
  • 校正 QT (QTc) ≥ 450 ms（男性患者）或 ≥ 460 ms（女性患者）的患者在筛选心电图上使用 Fridericia 校正 (QTcF)（使用一式三份心电图）
  • 有先天性长QT综合征病史或尖端扭转型室速病史的患者
• 归因于与 EGF816 或吉非替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 接受任何 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的参与者不符合资格。 由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表非常重要，例如 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品。
• 不能或不愿吞服药片或胶囊。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 EGF816 和吉非替尼对发育中胎儿的影响尚不清楚。 由于母亲接受 EGF816 或吉非替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 EGF816 和吉非替尼治疗，则应停止母乳喂养