Studie EGF816 a Gefitinibu u TKI-naivního EGFR-mutovaného nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít patologicky potvrzenou diagnózu nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).
• Účastníci musí mít pokročilé onemocnění – buď onemocnění ve stadiu IV, onemocnění ve stadiu IIIB, které není vhodné pro definitivní multimodální terapii, nebo recidivující onemocnění po předchozí diagnóze onemocnění ve stadiu I-III. Všechny inscenace jsou prostřednictvím Amerického smíšeného výboru pro rakovinu (AJCC)/IASLC 7. vydání navržených kritérií pro inscenaci
• V nádorové tkáni musí být detekována senzibilizující mutace EGFR. Konkrétně jsou způsobilí pacienti s nejběžnějšími mutacemi, delecemi v exonu 19 nebo mutací L858R v exonu 21. Jiné EGFR senzibilizující mutace mohou být vhodné po diskusi s hlavním zkoušejícím. Pacienti mohou být zařazeni do studie na základě aktivační mutace EGFR detekované CLIA-certifikovaným tkáňovým nebo plazmovým testem, ale bude po nich požadováno, aby během screeningu studie podstoupili povinnou biopsii nádoru.
• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Pacienti v šesti pacientské zaběhnuté kohortě mohli mít předchozí EGFR TKI v metastatickém nastavení (aby se umožnilo pacientům, kteří zahájili počáteční léčbu v externí nemocnici), ale léčba musela být kratší než tři měsíce. Po úvodním bezpečnostním záběhu pro šest pacientů není povolena žádná předchozí terapie EGFR TKI v metastatickém nastavení. EGFR TKI podávaný v adjuvantní léčbě (tj. bez měřitelného onemocnění v době podávání) je přípustný za předpokladu, že subjekt byl mimo terapii EGFR TKI po dobu alespoň šesti měsíců v době zařazení.
• Pacienti nemuseli mít více než jednu předchozí linii chemoterapie nebo imunoterapie v metastatickém nastavení. Od posledního podání chemo/imunoterapie do zahájení protokolární léčby musí uplynout alespoň 14 dní a pacienti se musí zotavit z vedlejších účinků kteréhokoli z těchto činidel.
• Pacienti musí být vyšetřeni na HBV. Pacienti, kteří jsou buď HBsAg pozitivní, nebo HBV-DNA pozitivní, musí být ochotni a schopni užívat antivirovou terapii 1–2 týdny před 1. dávkou studijní léčby a pokračovat v antivirové léčbě po dobu nejméně 4 týdnů po poslední dávce EGF816. Dodatečnou péči o pacienty by v případě potřeby zajistil lékař se zkušenostmi v léčbě HBV. Pacienti musí mít negativní protilátky proti hepatitidě C (HCV-Ab) nebo pozitivní HCV-Ab, ale nedetekovatelnou hladinu HCV-RNA. Poznámka: pacienti s detekovatelnou HCV-RNA nejsou způsobilí pro studii.
• Pacienti musí získat souhlas pojišťovny nebo být ochotni za komerční gefitinib zaplatit.
• Věk >/= 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥3 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl

  • Celkový bilirubin > 1,5 x horní hranice normálu (ULN)

    *Pro pacienty s Gilbertovým syndromem celkový bilirubin >3,0 x ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institucionální horní hranice normálu; u pacientů se známými jaterními metastázami AST a/nebo ALT > 5x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu

• Účinky EGF816 a gefitinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, termické, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužský partner: mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro tento subjekt.
  • Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):
  • A. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
  • B. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
  • C. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.
  • D. V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 30 dnů před zahájením studie.
  • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
  • Sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním kondomu během pohlavního styku během užívání drogy a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby; muži by v tomto období neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci s klinicky aktivním nebo symptomatickým intersticiálním plicním onemocněním nebo intersticiální pneumonitidou (tj. ovlivňující aktivity každodenního života nebo vyžadující terapeutickou intervenci) a pacienti s anamnézou klinicky významného intersticiálního plicního onemocnění nebo radiační pneumonitidy.
• Pacienti s klinicky symptomatickými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním onemocněním. Pacienti mohou být na stabilní dávce kortikosteroidů ke kontrole mozkových metastáz, pokud byli na stabilní dávce dva týdny před studijní léčbou a jsou klinicky asymptomatičtí.
• Pacienti, kteří podstoupili ozáření plicních polí do čtyř týdnů od zahájení léčby. U pacientů, kteří dostávají paliativní záření na hrudní obratle, žebra nebo jiná místa, kde pole záření zahrnuje plíce, musí být ozařování dokončeno nejméně dva týdny před zahájením léčby. U veškerého paliativního záření do všech ostatních míst musí před zahájením léčby uplynout alespoň 7 dní. Od ozáření podaného s léčebným záměrem musí uplynout alespoň šest měsíců.
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok (např. nitrohrudní, nitrobřišní nebo intrapánevní) během 2 týdnů před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu. Videoasistovaná hrudní chirurgie (VATS) a mediastinoskopie nebudou počítány jako velký chirurgický výkon a pacienti mohou být zařazeni do studie ≥ 1 týden po výkonu.
• Pacienti, kteří nejsou schopni nebo ochotni podstoupit biopsii pro výzkum během období screeningu, 2-3 týdny v průběhu terapie a v době progrese.
• Pacienti s druhou, klinicky aktivní rakovinou. Pacienti s druhou rakovinou, kteří byli léčeni s léčebným záměrem a/nebo jsou v současné době neaktivní, jsou povoleni.
• Pacienti, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo solidního orgánu.
• Známá anamnéza séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV) (testování HIV není povinné).
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty. Pacienti dříve léčení zkoumanými látkami musí před zahájením léčby absolvovat vymývací období v délce alespoň jednoho týdne nebo pěti poločasů, podle toho, co je delší.
• Pacienti souběžně užívající imunosupresiva nebo chronické užívání kortikosteroidů, s výjimkou pacientů užívajících steroidy ke kontrole mozkových metastáz, pacientů užívajících topické nebo inhalační steroidy nebo steroidy podávané lokální injekcí.

• Pacienti s klinicky významným, nekontrolovaným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou:

  • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před screeningem
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem
  • Pacienti s anamnézou zdokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Onemocnění periferních cév
  • Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí definovanou jako systolický krevní tlak (SBP) ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem
  • Ventrikulární arytmie
  • Supraventrikulární a nodální arytmie nekontrolované medikací
  • Jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky
  • Pacienti s korigovaným QT (QTc) ≥ 450 ms (pacienti mužského pohlaví) nebo ≥ 460 ms (pacientky ženy) pomocí Fridericia korekce (QTcF) na screeningovém EKG (s použitím trojitého EKG)
  • Pacienti s anamnézou vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo anamnézou torsade de pointes
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako EGF816 nebo gefitinib.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Neschopnost nebo ochotu spolknout tablety nebo kapsle.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky EGF816 a gefitinibu na vyvíjející se plod nejsou známy. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky EGF816 nebo gefitinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena EGF816 a gefitinibem.