En studie av EGF816 och Gefitinib i TKI-naiv EGFR-mutant icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha en patologiskt bekräftad diagnos av icke-småcellig lungcancer (NSCLC).
• Deltagarna måste ha avancerad sjukdom - antingen stadium IV sjukdom, stadium IIIB sjukdom som inte är mottaglig för definitiv multimodalitetsterapi eller återkommande sjukdom efter en tidigare diagnos av stadium I-III sjukdom. All iscensättning sker via American Joint Committee on Cancer (AJCC)/IASLC 7:e upplagan föreslagna iscensättningskriterier
• En EGFR-sensibiliserande mutation måste detekteras i tumörvävnad. Specifikt är patienter som har de vanligaste mutationerna, deletioner i exon 19 eller L858R-mutationen i exon 21 berättigade. Andra EGFR-sensibiliserande mutationer kan vara berättigade efter diskussion med huvudforskaren. Patienter kan inkluderas i studien baserat på en aktiverande EGFR-mutation som upptäckts av en CLIA-certifierad vävnads- eller plasmabaserad analys, men kommer att behöva genomgå en obligatorisk tumörbiopsi under studiescreening.
• Deltagare måste ha mätbar sjukdom, enligt RECIST 1.1. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Patienter i de sex patientsäkerhets-inkörningskohorten kan ha haft en tidigare EGFR TKI i metastaserande miljö (för att möjliggöra för patienter som påbörjat initial behandling på ett externt sjukhus), men behandlingslängden måste ha varit mindre än tre månader. Efter den första säkerhetsinkörningen för sex patienter är ingen tidigare EGFR TKI-behandling i metastaserande miljö tillåten. En EGFR TKI som ges i adjuvansmiljön (d.v.s. utan någon mätbar sjukdom vid tidpunkten för administrering) är tillåten förutsatt att patienten har varit borta från EGFR TKI-terapi i minst sex månader vid tidpunkten för inskrivningen.
• Patienter kan inte ha haft mer än en tidigare linje av kemoterapi eller immunterapi i metastaserande miljö. Minst 14 dagar måste ha förflutit från den senaste kemo-/immunterapiadministrationen tills protokollbehandlingen påbörjas, och patienterna måste ha återhämtat sig från biverkningarna av något av dessa medel.
• Patienter måste screenas för HBV. Patienter som är antingen HBsAg-positiva eller HBV-DNA-positiva måste vara villiga och kunna ta antiviral terapi 1-2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och fortsätta med antiviral terapi i minst 4 veckor efter den sista dosen av EGF816. Ytterligare behandling av patienterna skulle tillhandahållas av en läkare med expertis i hantering av HBV, om det skulle behövas. Patienter måste ha negativ hepatit C-antikropp (HCV-Ab) eller positiv HCV-Ab men odetekterbar nivå av HCV-RNA. Obs: patienter med detekterbart HCV-RNA är inte kvalificerade för studien.
• Patienter måste få försäkringsgodkännande för eller vara villiga att betala för kommersiellt gefitinib.
• Ålder >/= 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor.

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Leukocyter ≥3 000/mcL
  • Absolut antal neutrofiler ≥1 500/mcL
  • Trombocyter ≥100 000/mcL

  • Totalt bilirubin >1,5 x övre normalgräns (ULN)

    *För patienter med Gilberts syndrom totalt bilirubin >3,0 x ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionell övre normalgräns; för patienter med kända levermetastaser ASAT och/eller ALAT > 5x ULN
  • Kreatinin ≤1,5 ​​× institutionell övre normalgräns

• Effekterna av EGF816 och gefitinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda högeffektiva preventivmedel under studien och i 3 månader efter avslutad studiebehandling. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, termiska symptom, postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Manlig partner: manlig sterilisering (minst 6 månader före screening). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen.
  • Kombination av två av följande (a+b eller a+c, eller b+c):
  • A. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel.
  • B. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller ett intrauterint system (IUS)
  • C. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.
  • D. Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 30 dagar innan studiebehandling.
  • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. Enbart i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder.
  • Sexuellt aktiva män måste gå med på att använda kondom under samlag medan de tar drog och i 3 månader efter avslutad behandling; män bör inte få barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas före eventuella screeningförfaranden.

Exklusions kriterier:

• Deltagare med kliniskt aktiv eller symtomatisk interstitiell lungsjukdom eller interstitiell pneumonit (d.v.s. påverkar dagliga aktiviteter eller kräver terapeutisk intervention) och patienter med en historia av kliniskt signifikant interstitiell lungsjukdom eller strålningspneumonit.
• Patienter med kliniskt symtomatiska hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom. Patienter kan vara på en stabil dos av kortikosteroider för att kontrollera hjärnmetastaser om de har haft en stabil dos i två veckor före studiebehandlingen och är kliniskt asymtomatiska.
• Patienter som har fått strålning till lungfälten inom fyra veckor efter påbörjad behandling. För patienter som får palliativ strålning mot bröstkotor, revben eller andra platser där strålfältet omfattar lungorna, måste strålningen vara avslutad minst två veckor innan behandlingen påbörjas. För all palliativ strålning till alla andra platser måste det ha gått minst 7 dagar innan behandlingen påbörjas. Minst sex månader ska ha förflutit från strålning som ges i kurativ avsikt.
• Patienter som har genomgått större operationer (t.ex. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bäcken) inom 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur. Videoassisterad thoraxkirurgi (VATS) och mediastinoskopi kommer inte att räknas som större operation och patienter kan inkluderas i studien ≥1 vecka efter ingreppet.
• Patienter som inte kan eller vill genomgå en biopsi för forskning under screeningsperioden, 2-3 veckor in i terapiförloppet och vid tidpunkten för progression.
• Patienter med en andra, kliniskt aktiv, cancer. Patienter med andra cancerformer som har behandlats med kurativ avsikt och/eller för närvarande är inaktiva är tillåtna.
• Patienter som har genomgått en benmärgs- eller organtransplantation.
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) seropositivitet (HIV-testning är inte obligatorisk).
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter. Patienter som tidigare behandlats med prövningsmedel måste avsluta en tvättperiod på minst en vecka eller fem halveringstider, beroende på vilken som är längre, innan behandlingen påbörjas.
• Patienter som samtidigt får immunsuppressiva medel eller kronisk kortikosteroidanvändning, förutom de som får steroider för att kontrollera hjärnmetastaser, de som får topikala eller inhalerade steroider eller steroider som ges via lokal injektion.

• Patienter med kliniskt signifikant, okontrollerad kardiovaskulär sjukdom, såsom:

  • Instabil angina inom 6 månader före screening
  • Hjärtinfarkt inom 6 månader före screening
  • Patienter med en historia av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
  • Perifer kärlsjukdom
  • Patienter med okontrollerad hypertoni definierad som ett systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller utan antihypertensiv medicin. Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten före screening
  • Ventrikulära arytmier
  • Supraventrikulära och nodala arytmier som inte kontrolleras med medicin
  • Annan hjärtarytmi som inte kontrolleras med medicin
  • Patienter med korrigerad QT (QTc) ≥450 ms (manliga patienter) eller ≥460 ms (kvinnliga patienter) som använder Fridericia-korrigering (QTcF) på screening-EKG (med tredubbla EKG)
  • Patienter med medfödda långa QT-syndrom eller historia av torsade de pointes
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som EGF816 eller gefitinib.
• Deltagare som får några mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som läkarskrivarreferensen kan också ge denna information. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Kan inte eller vill svälja tabletter eller kapslar.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av EGF816 och gefitinib på ett utvecklande foster är okända. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med EGF816 eller gefitinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med EGF816 och gefitinib