Исследование EGF816 и гефитиниба при немелкоклеточном раке легкого без ИТК-наивного EGFR-мутанта

Критерии включения:

• Участники должны иметь патологически подтвержденный диагноз немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).
• У участников должно быть запущенное заболевание - либо заболевание стадии IV, заболевание стадии IIIB, не поддающееся окончательной мультимодальной терапии, либо рецидив заболевания после предшествующей диагностики заболевания стадии I-III. Все этапы определяются Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) / IASLC, предложенным в 7-м издании критериев стадирования.
• Сенсибилизирующая мутация EGFR должна быть обнаружена в опухолевой ткани. В частности, подходят пациенты с наиболее распространенными мутациями, делециями в экзоне 19 или мутацией L858R в экзоне 21. Другие сенсибилизирующие мутации EGFR могут быть приемлемыми после обсуждения с главным исследователем. Пациенты могут быть включены в исследование на основании активирующей мутации EGFR, обнаруженной с помощью CLIA-сертифицированного анализа тканей или плазмы, но им необходимо будет пройти обязательную биопсию опухоли во время скрининга исследования.
• Участники должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Пациенты из шести вводных групп по безопасности пациентов могли ранее иметь ИТК EGFR в условиях метастазирования (чтобы учесть пациентов, начавших первоначальную терапию в сторонней больнице), но продолжительность лечения должна была быть менее трех месяцев. После начального ознакомительного исследования безопасности с участием шести пациентов не допускается никакая предшествующая терапия ИТК EGFR при наличии метастазов. Применение ИТК EGFR в адъювантной терапии (т. е. при отсутствии измеримого заболевания на момент введения) допустимо при условии, что субъект не принимал терапию ИТК EGFR в течение как минимум шести месяцев на момент включения.
• Пациенты могли пройти не более одной предшествующей химиотерапии или иммунотерапии в условиях метастазирования. С момента последнего введения химио/иммунотерапии до начала лечения по протоколу должно пройти не менее 14 дней, и пациенты должны оправиться от побочных эффектов любого из этих препаратов.
• Пациенты должны быть обследованы на HBV. Пациенты, которые HBsAg-положительны или HBV-ДНК-положительны, должны быть готовы и способны пройти противовирусную терапию за 1-2 недели до 1-й дозы исследуемого препарата и продолжать противовирусную терапию в течение как минимум 4 недель после последней дозы EGF816. При необходимости дополнительное ведение пациентов будет осуществляться врачом, имеющим опыт лечения ВГВ. Пациенты должны иметь отрицательные антитела к гепатиту С (HCV-Ab) или положительные HCV-Ab, но неопределяемый уровень РНК HCV. Примечание: пациенты с определяемой РНК ВГС не подходят для участия в исследовании.
• Пациенты должны получить одобрение страховки или быть готовыми платить за коммерческий гефитиниб.
• Возраст >/= 18 лет.
• Функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл

  • Общий билирубин >1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)

    *Для пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин >3,0 x ВГН

  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × верхний предел нормы учреждения; для пациентов с известными метастазами в печень АСТ и/или АЛТ > 5x ULN
  • Креатинин ≤1,5 ​​× установленный верхний предел нормы

• Влияние EGF816 и гефитиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптоматический термальный, постовуляционный методы) и абстинентный синдром не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Партнер-мужчина: мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
  • Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c, или b+c):
  • A. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
  • B. Размещение внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
  • C. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • D. В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 30 дней до начала приема исследуемого препарата.
  • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
  • Сексуально активные мужчины должны дать согласие на использование презерватива во время полового акта во время приема наркотиков и в течение 3 месяцев после прекращения лечения; мужчины не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Письменное информированное согласие должно быть получено до проведения любых процедур скрининга.

Критерий исключения:

• Участники с клинически активным или симптоматическим интерстициальным заболеванием легких или интерстициальным пневмонитом (т. е. влияющие на повседневную активность или требующие терапевтического вмешательства) и пациенты с клинически значимым интерстициальным заболеванием легких или радиационным пневмонитом в анамнезе.
• Пациенты с клинически симптоматическими метастазами в головной мозг или лептоменингеальным заболеванием. Пациенты могут получать стабильную дозу кортикостероидов для контроля метастазов в головной мозг, если они получали стабильную дозу в течение двух недель до исследуемого лечения и клинически бессимптомны.
• Пациенты, подвергшиеся облучению легочных полей в течение четырех недель после начала лечения. Для пациентов, получающих паллиативное облучение грудных позвонков, ребер или других участков, где поле облучения включает легкие, облучение должно быть завершено не менее чем за две недели до начала лечения. Для всех видов паллиативного облучения всех других участков до начала лечения должно пройти не менее 7 дней. Должно пройти не менее шести месяцев после облучения, проведенного с лечебной целью.
• Пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства (например, внутригрудные, внутрибрюшные или внутритазовые) в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры. Видеоассистированная торакальная хирургия (VATS) и медиастиноскопия не будут считаться серьезной операцией, и пациенты могут быть включены в исследование через ≥1 неделю после процедуры.
• Пациенты, которые не могут или не хотят проходить биопсию для исследования в период скрининга, через 2-3 недели после начала терапии и во время прогрессирования заболевания.
• Пациенты со вторым, клинически активным, раком. Допускаются пациенты со вторым раком, которые лечились с лечебной целью и/или в настоящее время неактивны.
• Пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга или паренхиматозных органов.
• Серопозитивность на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе (тестирование на ВИЧ не является обязательным).
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты. Пациенты, ранее получавшие исследуемые препараты, перед началом лечения должны пройти период вымывания продолжительностью не менее одной недели или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше.
• Пациенты, получающие сопутствующие иммунодепрессанты или постоянно принимающие кортикостероиды, за исключением тех, кто принимает стероиды для контроля метастазов в головной мозг, тех, кто принимает местные или ингаляционные стероиды или стероиды, вводимые посредством местных инъекций.

• Пациенты с клинически значимыми неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как:

  • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
  • Пациенты с подтвержденной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Заболевания периферических сосудов
  • Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, определяемой как систолическое артериальное давление (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст., с антигипертензивными препаратами или без них. До скрининга разрешено назначение или корректировка антигипертензивных препаратов.
  • Желудочковые аритмии
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, не контролируемые медикаментозно
  • Другая сердечная аритмия, не купируемая лекарствами
  • Пациенты с корригированным интервалом QT (QTc) ≥450 мс (пациенты мужского пола) или ≥460 мс (пациенты женского пола) с коррекцией Фридериции (QTcF) на скрининговой ЭКГ (с использованием трех повторов ЭКГ)
  • Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или torsade de pointes в анамнезе
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу EGF816 или гефитинибу.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не допускаются. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Не может или не хочет глотать таблетки или капсулы.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние EGF816 и гефитиниба на развивающийся плод неизвестно. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери EGF816 или гефитинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится EGF816 и гефитинибом.