Eine Studie zu EGF816 und Gefitinib bei TKI-naivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Mutation

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine pathologisch bestätigte Diagnose von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) haben.
• Die Teilnehmer müssen eine fortgeschrittene Erkrankung haben – entweder im Stadium IV der Erkrankung, im Stadium IIIB der Erkrankung, die für eine definitive multimodale Therapie nicht geeignet ist, oder rezidivierende Erkrankung nach einer vorherigen Diagnose der Erkrankung im Stadium I-III. Die gesamte Einstufung erfolgt nach den vom American Joint Committee on Cancer (AJCC)/IASLC 7. Auflage vorgeschlagenen Einstufungskriterien
• Im Tumorgewebe muss eine EGFR-sensibilisierende Mutation nachgewiesen werden. Insbesondere kommen Patienten mit den häufigsten Mutationen, Deletionen in Exon 19 oder der L858R-Mutation in Exon 21 infrage. Andere EGFR-sensibilisierende Mutationen können nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt in Frage kommen. Patienten können auf der Grundlage einer aktivierenden EGFR-Mutation, die durch einen CLIA-zertifizierten Gewebe- oder Plasma-basierten Assay nachgewiesen wurde, in die Studie aufgenommen werden, müssen sich jedoch während des Studien-Screenings einer obligatorischen Tumorbiopsie unterziehen.
• Die Teilnehmer müssen gemäß RECIST 1.1 eine messbare Krankheit haben. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Patienten in der sechs Patientensicherheits-Run-in-Kohorte hatten möglicherweise einen früheren EGFR-TKI im metastasierten Setting (um Patienten zu ermöglichen, die die Ersttherapie in einem externen Krankenhaus begonnen haben), aber die Behandlungsdauer muss weniger als drei Monate betragen haben. Nach dem anfänglichen Sicherheits-Run-in mit sechs Patienten ist keine vorherige EGFR-TKI-Therapie im metastasierten Setting erlaubt. Ein adjuvant verabreichter EGFR-TKI (d. h. ohne messbare Erkrankung zum Zeitpunkt der Verabreichung) ist zulässig, sofern der Patient zum Zeitpunkt der Aufnahme mindestens sechs Monate lang keine EGFR-TKI-Therapie erhalten hat.
• Die Patienten dürfen nicht mehr als eine vorangegangene Chemotherapie oder Immuntherapie im metastasierten Setting erhalten haben. Von der letzten Verabreichung der Chemo-/Immuntherapie bis zum Beginn der Protokollbehandlung müssen mindestens 14 Tage vergangen sein, und die Patienten müssen sich von den Nebenwirkungen eines dieser Mittel erholt haben.
• Die Patienten müssen auf HBV untersucht werden. Patienten, die entweder HBsAg-positiv oder HBV-DNA-positiv sind, müssen bereit und in der Lage sein, eine antivirale Therapie 1-2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einzunehmen und die antivirale Therapie mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis von EGF816 fortzusetzen. Eine zusätzliche Behandlung der Patienten würde bei Bedarf von einem Arzt mit Fachkenntnissen in der Behandlung von HBV bereitgestellt. Die Patienten müssen einen negativen Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) oder einen positiven HCV-Ab, aber keinen nachweisbaren HCV-RNA-Spiegel aufweisen. Hinweis: Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA sind für die Studie nicht geeignet.
• Patienten müssen eine Versicherungsgenehmigung für kommerzielles Gefitinib erhalten oder bereit sein, dafür zu zahlen.
• Alter >/= 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥100.000/μl

  • Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

    *Für Patienten mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin > 3,0 x ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts; bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen AST und/oder ALT > 5x ULN
  • Kreatinin ≤1,5 ​​× institutionelle Obergrenze des Normalwerts

• Die Auswirkungen von EGF816 und Gefitinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, Symptomthermik, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Männlicher Partner: männliche Sterilisation (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein.
  • Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):
  • A. Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.
  • B. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
  • C. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.
  • D. Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen mindestens 30 Tage vor Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil gewesen sein.
  • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
  • Sexuell aktive Männer müssen zustimmen, während der Einnahme des Arzneimittels und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden; Männer sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit klinisch aktiver oder symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung oder interstitieller Pneumonitis (d. h. die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen oder eine therapeutische Intervention erfordern) und Patienten mit einer Vorgeschichte einer klinisch signifikanten interstitiellen Lungenerkrankung oder Strahlenpneumonitis.
• Patienten mit klinisch symptomatischen Hirnmetastasen oder leptomeningealer Erkrankung. Patienten können Kortikosteroide in stabiler Dosis erhalten, um Hirnmetastasen zu kontrollieren, wenn sie vor der Studienbehandlung zwei Wochen lang eine stabile Dosis erhalten haben und klinisch asymptomatisch sind.
• Patienten, die innerhalb von vier Wochen nach Beginn der Behandlung eine Bestrahlung der Lungenfelder hatten. Bei Patienten, die eine palliative Bestrahlung an Brustwirbeln, Rippen oder anderen Stellen erhalten, an denen das Bestrahlungsfeld die Lunge umfasst, muss die Bestrahlung mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung abgeschlossen sein. Für alle palliativen Bestrahlungen an allen anderen Stellen müssen vor Beginn der Behandlung mindestens 7 Tage vergangen sein. Seit der Bestrahlung in kurativer Absicht müssen mindestens sechs Monate vergangen sein.
• Patienten, die sich innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben (z. B. intrathorakal, intraabdominal oder intrapelvin) oder die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben. Videoassistierte Thoraxchirurgie (VATS) und Mediastinoskopie werden nicht als größere Operation gezählt und Patienten können ≥ 1 Woche nach dem Eingriff in die Studie aufgenommen werden.
• Patienten, die während des Screeningzeitraums, 2-3 Wochen nach Beginn der Therapie und zum Zeitpunkt der Progression nicht in der Lage oder nicht bereit sind, sich einer Biopsie zu Forschungszwecken zu unterziehen.
• Patienten mit einem zweiten, klinisch aktiven Krebs. Patienten mit Zweittumoren, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und/oder derzeit inaktiv sind, sind zugelassen.
• Patienten, die sich einer Knochenmark- oder Organtransplantation unterzogen haben.
• Bekannte Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte (HIV-Tests sind nicht obligatorisch).
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten. Patienten, die zuvor mit Prüfsubstanzen behandelt wurden, müssen vor Beginn der Behandlung eine Auswaschphase von mindestens einer Woche oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, durchlaufen.
• Patienten, die gleichzeitig Immunsuppressiva oder chronische Kortikosteroide erhalten, mit Ausnahme von Patienten unter Steroiden zur Kontrolle von Hirnmetastasen, Patienten unter topischen oder inhalativen Steroiden oder Steroiden, die durch lokale Injektion verabreicht werden.

• Patienten mit klinisch signifikanter, unkontrollierter kardiovaskulärer Erkrankung, wie z.

  • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Patienten mit dokumentierter dekompensierter Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Periphere Gefäßerkrankung
  • Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 160 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor dem Screening erlaubt
  • Ventrikuläre Arrhythmien
  • Nicht medikamentös beherrschbare supraventrikuläre und nodale Arrhythmien
  • Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten beherrschbar sind
  • Patienten mit korrigiertem QT (QTc) ≥450 ms (männliche Patienten) oder ≥460 ms (weibliche Patienten) mit Fridericia-Korrektur (QTcF) im Screening-EKG (unter Verwendung von Dreifach-EKGs)
  • Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom in der Vorgeschichte oder Torsade de Pointes in der Vorgeschichte
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie EGF816 oder Gefitinib zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Tabletten oder Kapseln nicht schlucken können oder wollen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von EGF816 und Gefitinib auf einen sich entwickelnden Fötus unbekannt sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit EGF816 oder Gefitinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit EGF816 und Gefitinib behandelt wird