En undersøgelse af EGF816 og Gefitinib i TKI-naiv EGFR-mutant ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have en patologisk bekræftet diagnose af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
• Deltagerne skal have fremskreden sygdom - enten stadium IV sygdom, stadium IIIB sygdom, der ikke er modtagelig for definitiv multimodalitetsterapi, eller tilbagevendende sygdom efter en forudgående diagnose af stadium I-III sygdom. Al iscenesættelse er via American Joint Committee on Cancer (AJCC)/IASLC 7. udgave foreslåede iscenesættelseskriterier
• En EGFR-sensibiliserende mutation skal påvises i tumorvæv. Specifikt er patienter med de mest almindelige mutationer, deletioner i exon 19 eller L858R-mutationen i exon 21 kvalificerede. Andre EGFR-sensibiliserende mutationer kan være kvalificerede efter drøftelse med den primære investigator. Patienter kan blive optaget i undersøgelsen baseret på en aktiverende EGFR-mutation detekteret af et CLIA-certificeret vævs- eller plasmabaseret assay, men vil være forpligtet til at gennemgå en obligatorisk tumorbiopsi under undersøgelsesscreening.
• Deltagerne skal have målbar sygdom ifølge RECIST 1.1. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Patienter i de seks indkøringskohorte for patientsikkerhed kan have haft en tidligere EGFR TKI i metastaserende omgivelser (for at give mulighed for patienter, der startede indledende behandling på et eksternt hospital), men behandlingsvarigheden skal have været mindre end tre måneder. Efter den indledende sikkerhedsindkøring med seks patienter er ingen tidligere EGFR TKI-behandling i metastaserende omgivelser tilladt. En EGFR TKI givet i adjuverende indstilling (dvs. uden målbar sygdom på administrationstidspunktet) er tilladt, forudsat at forsøgspersonen har været ude af EGFR TKI-behandling i mindst seks måneder på tidspunktet for indskrivningen.
• Patienter kan ikke have haft mere end én tidligere linje med kemoterapi eller immunterapi i metastaserende omgivelser. Der skal være gået mindst 14 dage fra sidste indgivelse af kemo-/immunterapi til påbegyndelse af protokolbehandling, og patienterne skal være kommet sig over bivirkningerne af nogen af ​​disse midler.
• Patienter skal screenes for HBV. Patienter, der enten er HBsAg-positive eller HBV-DNA-positive, skal være villige og i stand til at tage antiviral behandling 1-2 uger før 1. dosis af undersøgelsesbehandlingen og fortsætte med antiviral behandling i mindst 4 uger efter den sidste dosis af EGF816. Yderligere behandling af patienterne vil blive leveret af en læge med ekspertise i behandling af HBV, hvis det er nødvendigt. Patienter skal have negativt hepatitis C-antistof (HCV-Ab) eller positivt HCV-Ab, men et upåviselig niveau af HCV-RNA. Bemærk: Patienter med påviselig HCV-RNA er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter skal modtage forsikringsgodkendelse for eller være villige til at betale for kommerciel gefitinib.
• Alder >/= 18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)
• Forventet levetid på mere end 12 uger.

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter ≥3.000/mcL
  • Absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • Blodplader ≥100.000/mcL

  • Total bilirubin >1,5 x øvre normalgrænse (ULN)

    *Til patienter med Gilberts syndrom total bilirubin >3,0 x ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionel øvre normalgrænse; til patienter med kendte levermetastaser ASAT og/eller ALAT > 5x ULN
  • Kreatinin ≤1,5 ​​× institutionel øvre normalgrænse

• Virkningerne af EGF816 og gefitinib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge højeffektiv prævention under undersøgelsen og i 3 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandlingen. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, termisk symptom, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisation (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Mandlig partner: mandlig sterilisering (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne.
  • Kombination af to af følgende (a+b eller a+c eller b+c):
  • A. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonal prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
  • B. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • C. Barriere-præventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.
  • D. I tilfælde af brug af oral prævention skulle kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 30 dage, før de tog undersøgelsesbehandling.
  • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses hun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
  • Seksuelt aktive mænd skal acceptere at bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 3 måneder efter behandlingens ophør; mænd bør ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med klinisk aktiv eller symptomatisk interstitiel lungesygdom eller interstitiel lungebetændelse (dvs. påvirker daglige aktiviteter eller kræver terapeutisk intervention) og patienter med en historie med klinisk signifikant interstitiel lungesygdom eller strålingspneumonitis.
• Patienter med klinisk symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom. Patienter kan være på en stabil dosis kortikosteroider for at kontrollere hjernemetastaser, hvis de har været på en stabil dosis i to uger før undersøgelsesbehandlingen og er klinisk asymptomatiske.
• Patienter, der har fået stråling til lungefelterne inden for fire uger efter behandlingsstart. For patienter, der modtager palliativ stråling til thoraxhvirvler, ribben eller andre steder, hvor strålefeltet omfatter lungerne, skal strålingen være afsluttet mindst to uger før behandlingsstart. For al palliativ stråling til alle andre steder skal der være gået mindst 7 dage før påbegyndelse af behandling. Der skal være gået mindst seks måneder fra stråling givet med helbredende hensigt.
• Patienter, som har fået foretaget større operationer (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure. Videoassisteret thoraxkirurgi (VATS) og mediastinoskopi tæller ikke med som større operation, og patienter kan optages i undersøgelsen ≥1 uge efter indgrebet.
• Patienter, der ikke kan eller ønsker at gennemgå en biopsi til forskning i screeningsperioden, 2-3 uger inde i terapiforløbet og på tidspunktet for progression.
• Patienter med en anden, klinisk aktiv kræftsygdom. Patienter med anden kræftsygdom, der er blevet behandlet med kurativ hensigt og/eller i øjeblikket er inaktive, er tilladt.
• Patienter, der har gennemgået en knoglemarvs- eller solidorgantransplantation.
• Kendt historie med human immundefekt virus (HIV) seropositivitet (HIV-test er ikke obligatorisk).
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler. Patienter, der tidligere er behandlet med forsøgsmidler, skal gennemføre en udvaskningsperiode på mindst en uge eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst, før behandlingen påbegyndes.
• Patienter, der samtidig får immunsuppressive midler eller kronisk kortikosteroidbrug, undtagen dem på steroid for at kontrollere hjernemetastaser, dem på topikale eller inhalerede steroider eller steroider givet via lokal injektion.

• Patienter med klinisk signifikant, ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, såsom:

  • Ustabil angina inden for 6 måneder før screening
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
  • Patienter med en historie med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Perifer vaskulær sygdom
  • Patienter med ukontrolleret hypertension defineret som et systolisk blodtryk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv medicin. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening
  • Ventrikulære arytmier
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der ikke kontrolleres med medicin
  • Anden hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicin
  • Patienter med korrigeret QT (QTc) ≥450 ms (mandlige patienter) eller ≥460 ms (kvindelige patienter) ved hjælp af Fridericia-korrektion (QTcF) på screenings-EKG'et (ved hjælp af tredobbelte EKG'er)
  • Patienter med historie med medfødt lang QT-syndrom eller historie med torsade de pointes
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som EGF816 eller gefitinib.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Ude af stand eller uvillig til at sluge tabletter eller kapsler.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af EGF816 og gefitinib på et foster under udvikling er ukendte. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med EGF816 eller gefitinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med EGF816 og gefitinib