Een studie van EGF816 en Gefitinib bij TKI-naïeve EGFR-mutante niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een pathologisch bevestigde diagnose van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) hebben.
• Deelnemers moeten een gevorderde ziekte hebben - ziekte in stadium IV, ziekte in stadium IIIB die niet vatbaar is voor definitieve multimodaliteitstherapie, of terugkerende ziekte na een eerdere diagnose van ziekte in stadium I-III. Alle stadiëring is via de door de American Joint Committee on Cancer (AJCC)/IASLC 7e editie voorgestelde stadiëringscriteria
• In tumorweefsel moet een EGFR-sensibiliserende mutatie worden gedetecteerd. In het bijzonder komen patiënten met de meest voorkomende mutaties, deleties in exon 19 of de L858R-mutatie in exon 21 in aanmerking. Andere EGFR-sensibiliserende mutaties kunnen in aanmerking komen na overleg met de hoofdonderzoeker. Patiënten kunnen worden opgenomen in de studie op basis van een activerende EGFR-mutatie gedetecteerd door een CLIA-gecertificeerde weefsel- of plasma-gebaseerde assay, maar zullen tijdens de studiescreening een verplichte tumorbiopsie moeten ondergaan.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, volgens RECIST 1.1. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Patiënten in de cohort met zes inloopsessies voor patiëntveiligheid hebben mogelijk eerder een EGFR-TKI gehad in de gemetastaseerde setting (om rekening te houden met patiënten die de initiële therapie in een extern ziekenhuis begonnen), maar de behandelingsduur moet minder dan drie maanden zijn geweest. Na de initiële veiligheidsinloop met zes patiënten is geen eerdere EGFR TKI-therapie in de gemetastaseerde setting toegestaan. Een EGFR TKI gegeven in de adjuvante setting (d.w.z. zonder meetbare ziekte op het moment van toediening) is toegestaan ​​op voorwaarde dat de proefpersoon ten minste zes maanden geen EGFR TKI-therapie heeft ondergaan op het moment van inschrijving.
• Patiënten hebben mogelijk niet meer dan één eerdere lijn chemotherapie of immunotherapie gehad in de gemetastaseerde setting. Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken vanaf de laatste toediening van chemo/immunotherapie tot de start van de protocolbehandeling, en de patiënten moeten hersteld zijn van de bijwerkingen van een van deze middelen.
• Patiënten moeten worden gescreend op HBV. Patiënten die ofwel HBsAg-positief of HBV-DNA-positief zijn, moeten bereid en in staat zijn om 1-2 weken voorafgaand aan de 1e dosis van de onderzoeksbehandeling antivirale therapie te nemen en de antivirale therapie voort te zetten gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis EGF816. Aanvullend beheer van de patiënten zou worden geleverd door een arts met expertise in het beheer van HBV, indien nodig. Patiënten moeten een negatief hepatitis C-antilichaam (HCV-Ab) of een positief HCV-Ab hebben, maar een ondetecteerbaar niveau van HCV-RNA. Opmerking: patiënten met detecteerbaar HCV-RNA komen niet in aanmerking voor de studie.
• Patiënten moeten goedkeuring van de verzekering krijgen voor of bereid zijn te betalen voor commercieel gefitinib.
• Leeftijd >/= 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken.

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten ≥3.000/mcl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mcl

  • Totaal bilirubine >1,5 x bovengrens van normaal (ULN)

    *Voor patiënten met het syndroom van Gilbert totaal bilirubine >3,0 x ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionele bovengrens van normaal; voor patiënten met bekende levermetastasen ASAT en/of ALAT > 5x ULN
  • Creatinine ≤1,5 ​​× institutionele bovengrens van normaal

• De effecten van EGF816 en gefitinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en gedurende 3 maanden na het stoppen van de studiebehandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptoomthermische, postovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke partner: mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan screening). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon.
  • Combinatie van twee van de volgende (a+b of a+c, of b+c):
  • A. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
  • B. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
  • C. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.
  • D. In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 30 dagen stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.
  • Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
  • Seksueel actieve mannen moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van drugs en gedurende 3 maanden na het stoppen van de behandeling; mannen mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan screeningprocedures.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met klinisch actieve of symptomatische interstitiële longziekte of interstitiële pneumonitis (d.w.z. die de dagelijkse activiteiten beïnvloeden of therapeutische interventie vereisen) en patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch significante interstitiële longziekte of stralingspneumonitis.
• Patiënten met klinisch symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte. Patiënten kunnen een stabiele dosis corticosteroïden krijgen om hersenmetastasen onder controle te houden als ze twee weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling een stabiele dosis hebben gekregen en klinisch asymptomatisch zijn.
• Patiënten bij wie de longvelden binnen vier weken na aanvang van de behandeling zijn bestraald. Voor patiënten die palliatieve bestraling krijgen van borstwervels, ribben of andere plaatsen waar het stralingsveld de longen omvat, moet de bestraling ten minste twee weken voor aanvang van de behandeling zijn voltooid. Voor alle palliatieve bestralingen naar alle andere plaatsen geldt dat er minimaal 7 dagen moeten zijn verstreken voordat met de behandeling wordt begonnen. Er moeten ten minste zes maanden zijn verstreken na bestraling met curatieve bedoelingen.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan (bijv. intrathoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken) binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure. Video-geassisteerde thoracale chirurgie (VATS) en mediastinoscopie worden niet meegeteld als grote chirurgie en patiënten kunnen ≥1 week na de procedure in het onderzoek worden opgenomen.
• Patiënten die geen biopsie kunnen of willen ondergaan voor onderzoek tijdens de screeningperiode, 2-3 weken in de loop van de therapie en op het moment van progressie.
• Patiënten met een tweede, klinisch actieve kanker. Patiënten met tweede kankers die curatief zijn behandeld en/of momenteel inactief zijn, zijn toegestaan.
• Patiënten die een beenmerg- of solide orgaantransplantatie hebben ondergaan.
• Bekende geschiedenis van seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV-testen zijn niet verplicht).
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen. Patiënten die eerder met onderzoeksgeneesmiddelen zijn behandeld, moeten een wash-outperiode van ten minste één week of vijf halfwaardetijden voltooien, afhankelijk van welke langer is, voordat met de behandeling wordt begonnen.
• Patiënten die gelijktijdig immunosuppressiva krijgen of chronisch corticosteroïden gebruiken, behalve patiënten die steroïden gebruiken om hersenmetastasen onder controle te houden, patiënten die topische of geïnhaleerde steroïden gebruiken, of steroïden die via lokale injectie worden gegeven.

• Patiënten met klinisch significante, ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, zoals:

  • Instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan screening
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Perifere vaatziekte
  • Patiënten met ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als een systolische bloeddruk (SBP) ≥ 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva. Het starten of aanpassen van antihypertensiva is voorafgaand aan de screening toegestaan
  • Ventriculaire aritmieën
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën die niet onder controle zijn met medicatie
  • Andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie
  • Patiënten met gecorrigeerde QT (QTc) ≥450 ms (mannelijke patiënten) of ≥460 ms (vrouwelijke patiënten) met behulp van Fridericia-correctie (QTcF) op het screenings-ECG (met behulp van drievoudige ECG's)
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of voorgeschiedenis van torsade de pointes
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als EGF816 of gefitinib.
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Tabletten of capsules niet kunnen of willen slikken.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van EGF816 en gefitinib op een zich ontwikkelende foetus onbekend zijn. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met EGF816 of gefitinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met EGF816 en gefitinib