Une étude sur l'EGF816 et le géfitinib dans le cancer du poumon non à petites cellules mutant EGFR naïf de TKI

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un diagnostic pathologiquement confirmé de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).
• Les participants doivent avoir une maladie avancée - soit une maladie de stade IV, soit une maladie de stade IIIB ne se prêtant pas à une thérapie multimodale définitive, soit une maladie récurrente après un diagnostic préalable de maladie de stade I-III. Toutes les stadifications sont effectuées via les critères de stadification proposés par l'American Joint Committee on Cancer (AJCC)/IASLC 7th edition
• Une mutation sensibilisante à l'EGFR doit être détectée dans le tissu tumoral. Plus précisément, les patients porteurs des mutations les plus courantes, des délétions dans l'exon 19 ou la mutation L858R dans l'exon 21 sont éligibles. D'autres mutations sensibilisantes à l'EGFR peuvent être éligibles après discussion avec l'investigateur principal. Les patients peuvent être inscrits à l'étude sur la base d'une mutation activatrice de l'EGFR détectée par un test tissulaire ou plasmatique certifié CLIA, mais devront subir une biopsie tumorale obligatoire lors du dépistage de l'étude.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, selon RECIST 1.1. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les patients des six cohortes de rodage de la sécurité des patients peuvent avoir eu un TKI EGFR antérieur dans le cadre métastatique (pour permettre aux patients qui ont commencé le traitement initial dans un hôpital extérieur), mais la durée du traitement doit avoir été inférieure à trois mois. Après le run-in de sécurité initial de six patients, aucun traitement antérieur par ITK EGFR dans le contexte métastatique n'est autorisé. Un TKI EGFR administré en situation adjuvante (c'est-à-dire sans maladie mesurable au moment de l'administration) est autorisé à condition que le sujet ait cessé de suivre un traitement par TKI EGFR pendant au moins six mois au moment de l'inscription.
• Les patients peuvent n'avoir eu qu'une ligne antérieure de chimiothérapie ou d'immunothérapie dans le cadre métastatique. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés entre la dernière administration de chimio/immunothérapie et le début du protocole de traitement, et les patients doivent avoir récupéré des effets secondaires de l'un de ces agents.
• Les patients doivent subir un dépistage du VHB. Les patients positifs pour l'AgHBs ou l'ADN du VHB doivent être disposés et capables de prendre un traitement antiviral 1 à 2 semaines avant la 1ère dose du traitement à l'étude et continuer le traitement antiviral pendant au moins 4 semaines après la dernière dose d'EGF816. Une prise en charge supplémentaire des patients serait assurée par un médecin spécialisé dans la prise en charge du VHB, si nécessaire. Les patients doivent avoir des anticorps anti-hépatite C négatifs (Ac-VHC) ou des Ac-VHC positifs mais un taux d'ARN-VHC indétectable. Remarque : les patients avec un ARN-VHC détectable ne sont pas éligibles pour l'étude.
• Les patients doivent recevoir l'approbation de l'assurance ou être prêts à payer pour le gefitinib commercial.
• Âge >/= 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes ≥3 000/mcL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000/mcL

  • Bilirubine totale > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)

    *Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, bilirubine totale > 3,0 x LSN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × limite supérieure institutionnelle de la normale ; pour les patients avec des métastases hépatiques connues AST et/ou ALT > 5x LSN
  • Créatinine ≤1,5 ​​× limite supérieure institutionnelle de la normale

• Les effets de l'EGF816 et du géfitinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les symptômes thermiques, les méthodes de post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Partenaire masculin : stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.
  • Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c, ou b+c) :
  • A. Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
  • B. Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU)
  • C. Méthodes de contraception barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.
  • D. En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 30 jours avant de prendre le traitement de l'étude.
  • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
  • Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant du médicament et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement ; les hommes ne devraient pas engendrer d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure de dépistage.

Critère d'exclusion:

• Participants atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active ou symptomatique ou d'une pneumonite interstitielle (c'est-à-dire affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique) et patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite radique cliniquement significative.
• Patients présentant des métastases cérébrales cliniquement symptomatiques ou une maladie leptoméningée. Les patients peuvent recevoir une dose stable de corticostéroïdes pour contrôler les métastases cérébrales s'ils ont reçu une dose stable pendant deux semaines avant le traitement à l'étude et sont cliniquement asymptomatiques.
• Patients ayant subi une radiothérapie des champs pulmonaires dans les quatre semaines suivant le début du traitement. Pour les patients recevant une radiothérapie palliative des vertèbres thoraciques, des côtes ou d'autres sites où le champ de rayonnement comprend les poumons, la radiothérapie doit être terminée au moins deux semaines avant le début du traitement. Pour toute radiothérapie palliative sur tous les autres sites, au moins 7 jours doivent s'être écoulés avant le début du traitement. Au moins six mois doivent s'être écoulés depuis la radiothérapie administrée à des fins curatives.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, intra-thoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne) dans les 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle procédure. La chirurgie thoracique assistée par vidéo (VATS) et la médiastinoscopie ne seront pas comptées comme une chirurgie majeure et les patients peuvent être inscrits à l'étude ≥ 1 semaine après la procédure.
• Patients incapables ou refusant de subir une biopsie à des fins de recherche pendant la période de dépistage, 2 à 3 semaines après le début du traitement et au moment de la progression.
• Patients atteints d'un deuxième cancer, cliniquement actif. Les patients atteints de seconds cancers qui ont été traités à visée curative et/ou sont actuellement inactifs sont admis.
• Patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d'organe solide.
• Antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire).
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux. Les patients précédemment traités avec des agents expérimentaux doivent terminer une période de sevrage d'au moins une semaine ou cinq demi-vies, selon la plus longue des deux, avant de commencer le traitement.
• Patients recevant des agents immunosuppresseurs concomitants ou une utilisation chronique de corticostéroïdes, à l'exception de ceux qui prennent des stéroïdes pour contrôler les métastases cérébrales, ceux qui prennent des stéroïdes topiques ou inhalés ou des stéroïdes administrés par injection locale.

• Patients atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives et non contrôlées, telles que :

  • Angor instable dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Une maladie vasculaire périphérique
  • Patients présentant une hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mm Hg, avec ou sans médicament antihypertenseur. L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant le dépistage
  • Arythmies ventriculaires
  • Arythmies supraventriculaires et nodales non contrôlées par des médicaments
  • Autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments
  • Patients avec QT corrigé (QTc) ≥450 ms (patients masculins) ou ≥460 ms (patients féminins) en utilisant la correction de Fridericia (QTcF) sur l'ECG de dépistage (en utilisant des ECG en triple)
  • Patients ayant des antécédents de syndrome du QT long congénital ou des antécédents de torsades de pointes
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'EGF816 ou au gefitinib.
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Incapable ou refusant d'avaler des comprimés ou des gélules.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets de l'EGF816 et du géfitinib sur un fœtus en développement sont inconnus. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par EGF816 ou gefitinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par EGF816 et gefitinib