Uno studio su EGF816 e Gefitinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione dell'EGFR naïve al TKI

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi patologicamente confermata di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
• I partecipanti devono avere una malattia avanzata - malattia in stadio IV, malattia in stadio IIIB non suscettibile di terapia multimodale definitiva o malattia ricorrente dopo una precedente diagnosi di malattia in stadio I-III. Tutta la stadiazione avviene tramite i criteri di stadiazione proposti dall'American Joint Committee on Cancer (AJCC)/IASLC 7a edizione
• Una mutazione sensibilizzante dell'EGFR deve essere rilevata nel tessuto tumorale. Nello specifico, sono ammissibili i pazienti che presentano le mutazioni più comuni, le delezioni nell'esone 19 o la mutazione L858R nell'esone 21. Altre mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR possono essere ammissibili dopo discussione con il ricercatore principale. I pazienti possono essere arruolati nello studio sulla base di una mutazione attivante dell'EGFR rilevata da un test basato su tessuto o plasma certificato CLIA, ma sarà necessario sottoporsi a una biopsia tumorale obbligatoria durante lo screening dello studio.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST 1.1. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• I pazienti nella coorte run-in sulla sicurezza dei sei pazienti possono aver avuto un precedente TKI dell'EGFR nel contesto metastatico (per consentire ai pazienti che hanno iniziato la terapia iniziale in un ospedale esterno), ma la durata del trattamento deve essere stata inferiore a tre mesi. Dopo il rodaggio iniziale di sicurezza di sei pazienti, non è consentita alcuna precedente terapia TKI con EGFR nel contesto metastatico. Un TKI EGFR somministrato in ambito adiuvante (ovvero senza malattia misurabile al momento della somministrazione) è consentito a condizione che il soggetto sia stato fuori dalla terapia TKI EGFR per almeno sei mesi al momento dell'arruolamento.
• I pazienti possono aver avuto non più di una linea precedente di chemioterapia o immunoterapia nel setting metastatico. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dall'ultima somministrazione di chemio/immunoterapia fino all'inizio del trattamento del protocollo e i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti collaterali di uno qualsiasi di questi agenti.
• I pazienti devono essere sottoposti a screening per l'HBV. I pazienti che sono positivi per HBsAg o positivi per HBV-DNA devono essere disposti e in grado di assumere la terapia antivirale 1-2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e continuare la terapia antivirale per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di EGF816. Un'ulteriore gestione dei pazienti verrebbe fornita da un medico esperto nella gestione dell'HBV, se necessario. I pazienti devono avere anticorpi anti-epatite C negativi (HCV-Ab) o HCV-Ab positivi ma livello non rilevabile di HCV-RNA. Nota: i pazienti con HCV-RNA rilevabile non sono eleggibili per lo studio.
• I pazienti devono ricevere l'approvazione dell'assicurazione o essere disposti a pagare per gefitinib commerciale.
• Età >/= 18 anni.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti ≥3.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL

  • Bilirubina totale >1,5 x limite superiore della norma (ULN)

    *Per i pazienti con sindrome di Gilbert bilirubina totale >3,0 x ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × limite superiore istituzionale del normale; per i pazienti con metastasi epatiche note AST e/o ALT > 5x ULN
  • Creatinina ≤1,5 ​​× limite superiore istituzionale del normale

• Gli effetti di EGF816 e gefitinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintomi termici, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Partner maschile: sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.
  • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):
  • A. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale di efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
  • B. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
  • C. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.
  • D. In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto in modo stabile la stessa pillola per un minimo di 30 giorni prima di assumere il trattamento in studio.
  • Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.
  • I maschi sessualmente attivi devono accettare di usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento; gli uomini non dovrebbero procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti con malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva o sintomatica o polmonite interstiziale (cioè, che interessano le attività della vita quotidiana o richiedono un intervento terapeutico) e pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa o polmonite da radiazioni.
• Pazienti con metastasi cerebrali clinicamente sintomatiche o malattia leptomeningea. I pazienti possono assumere una dose stabile di corticosteroidi per controllare le metastasi cerebrali se hanno assunto una dose stabile per due settimane prima del trattamento in studio e sono clinicamente asintomatici.
• Pazienti che hanno ricevuto radiazioni ai campi polmonari entro quattro settimane dall'inizio del trattamento. Per i pazienti che ricevono radiazioni palliative alle vertebre toraciche, alle costole o ad altri siti in cui il campo di radiazioni include i polmoni, la radiazione deve essere completata almeno due settimane prima di iniziare il trattamento. Per tutte le radiazioni palliative a tutti gli altri siti, devono essere trascorsi almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Devono essere trascorsi almeno sei mesi dalla radiazione somministrata con intento curativo.
• - Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore (ad es. intra-toracico, intra-addominale o intra-pelvico) entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura. La chirurgia toracica video-assistita (VATS) e la mediastinoscopia non verranno conteggiate come chirurgia maggiore e i pazienti possono essere arruolati nello studio ≥1 settimana dopo la procedura.
• Pazienti che non possono o non vogliono sottoporsi a biopsia per la ricerca durante il periodo di screening, 2-3 settimane nel corso della terapia e al momento della progressione.
• Pazienti con un secondo cancro, clinicamente attivo. Sono ammessi i pazienti con secondi tumori che sono stati trattati con intento curativo e/o sono attualmente inattivi.
• Pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o di organi solidi.
• Storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test HIV non è obbligatorio).
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo. I pazienti precedentemente trattati con agenti sperimentali devono completare un periodo di washout di almeno una settimana o cinque emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima di iniziare il trattamento.
• Pazienti che ricevono agenti immunosoppressori concomitanti o uso cronico di corticosteroidi, ad eccezione di quelli che assumono steroidi per controllare le metastasi cerebrali, quelli che assumono steroidi topici o inalatori o steroidi somministrati tramite iniezione locale.

• Pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative e non controllate, come:

  • Angina instabile entro 6 mesi prima dello screening
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
  • Pazienti con una storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Malattia vascolare periferica
  • Pazienti con ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening
  • Aritmie ventricolari
  • Aritmie sopraventricolari e linfonodali non controllate con farmaci
  • Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci
  • Pazienti con QT corretto (QTc) ≥450 ms (pazienti di sesso maschile) o ≥460 ms (pazienti di sesso femminile) utilizzando la correzione Fridericia (QTcF) sull'ECG di screening (utilizzando ECG triplicati)
  • Pazienti con storia di sindrome del QT lungo congenita o storia di torsione di punta
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a EGF816 o gefitinib.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Incapace o riluttante a deglutire compresse o capsule.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti di EGF816 e gefitinib su un feto in via di sviluppo sono sconosciuti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con EGF816 o gefitinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con EGF816 e gefitinib