Az EGF816 és a gefitinib vizsgálata TKI-naív EGFR-mutáns, nem kissejtes tüdőrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek kórosan megerősített nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) diagnózissal kell rendelkezniük.
• A résztvevőknek előrehaladott betegségben kell szenvedniük – vagy IV. stádiumú betegségben, IIIB stádiumú betegségben, amely nem alkalmazható végleges multimodális terápiára, vagy visszatérő betegségben kell szenvednie az I-III. stádiumú betegség előzetes diagnosztizálása után. Minden rendezés az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság (AJCC)/IASLC 7. kiadásának javasolt szakaszolási kritériumain keresztül történik.
• A daganatszövetben EGFR-érzékenyítő mutációt kell kimutatni. Pontosabban, a leggyakoribb mutációkat, deléciókat a 19-es exonban vagy az L858R mutációt a 21-es exonban hordozó betegek alkalmasak. Más EGFR szenzibilizáló mutációk is alkalmasak lehetnek a vizsgálatvezetővel folytatott megbeszélést követően. A betegek bevonhatók a vizsgálatba egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező szövet- vagy plazmaalapú vizsgálattal kimutatott aktiváló EGFR-mutáció alapján, de a vizsgálati szűrés során kötelező tumorbiopszián kell átesniük.
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• A hat betegbiztonsági befutó kohorszba tartozó betegeknél előfordulhat, hogy metasztatikus környezetben korábban EGFR TKI-t kaptak (hogy a kezdeti kezelést külső kórházban kezdték meg), de a kezelés időtartamának három hónapnál rövidebbnek kell lennie. A kezdeti hat betegből álló biztonsági bejáratást követően metasztatikus környezetben előzetes EGFR TKI terápia nem megengedett. Adjuváns környezetben (azaz a beadás időpontjában mérhető betegség nélkül) adott EGFR TKI megengedhető, feltéve, hogy az alany a felvétel időpontjában legalább hat hónapig nem részesült EGFR TKI-kezelésben.
• Előfordulhat, hogy a betegek legfeljebb egy korábbi kemoterápiát vagy immunterápiát kaptak metasztatikus környezetben. Legalább 14 napnak el kell telnie az utolsó kemo-/immunterápiás beadástól a protokollos kezelés megkezdéséig, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk ezen szerek bármelyikének mellékhatásaiból.
• A betegeket HBV-szűrésre kell végezni. Azoknak a betegeknek, akik HBsAg-pozitív vagy HBV-DNS-pozitívak, hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy vírusellenes terápiát végezzenek 1-2 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt, és az utolsó EGF816-dózis után legalább 4 hétig folytassák az antivirális terápiát. Szükség esetén a betegek további kezelését a HBV kezelésében jártas orvos látja el. A betegeknek negatív hepatitis C antitesttel (HCV-Ab) vagy pozitív HCV-Ab-vel kell rendelkezniük, de a HCV-RNS szintje nem mutatható ki. Megjegyzés: kimutatható HCV-RNS-sel rendelkező betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban.
• A betegeknek biztosítási jóváhagyást kell kapniuk a kereskedelmi forgalomban kapható gefitinibért, vagy hajlandónak kell lenniük fizetni.
• Életkor >/= 18 év.
• ECOG teljesítmény állapota ≤2 (Karnofsky ≥60%, lásd A függelék)
• A várható élettartam több mint 12 hét.

• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Leukociták ≥3000/mcL
  • Abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • Vérlemezkék ≥100 000/mcL

  • Összes bilirubin > 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)

    *Gilbert-szindrómás betegeknél az összbilirubin > 3,0 x ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × a normál intézményi felső határa; ismert májmetasztázisú betegeknél az AST és/vagy az ALT > 5x ULN
  • Kreatinin ≤1,5 ​​× a normál intézményi felső határa

• Az EGF816 és a gefitinib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati kezelés leállítása után 3 hónapig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptár, ovuláció, tünetegyüttes, posztovulációs módszerek) és megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
  • Férfi partner: férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie.
  • A következők bármelyikének kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c):
  • A. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya <1%), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormon fogamzásgátlás.
  • B. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
  • C. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal.
  • D. Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 30 napig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
  • A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapon át természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Egyedül az ophorectomia esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
  • A szexuálisan aktív férfiaknak bele kell állniuk az óvszer használatába a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 3 hónapig; a férfiaknak ebben az időszakban nem szabad gyermeket vállalniuk. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Minden szűrési eljárás előtt írásos beleegyezést kell kérni.

Kizárási kritériumok:

• Klinikailag aktív vagy tünetekkel járó intersticiális tüdőbetegségben vagy intersticiális tüdőgyulladásban szenvedő (azaz a mindennapi tevékenységeket befolyásoló vagy terápiás beavatkozást igénylő) és olyan betegek, akiknek a kórelőzményében klinikailag jelentős intersticiális tüdőbetegség vagy besugárzásos tüdőgyulladás szerepel.
• Klinikai tünetekkel járó agyi metasztázisban vagy leptomeningealis betegségben szenvedő betegek. A betegek stabil dózisú kortikoszteroidot kaphatnak az agyi metasztázisok szabályozására, ha a vizsgálati kezelés előtt két hétig stabil dózist kaptak, és klinikailag tünetmentesek.
• Olyan betegek, akiknél a tüdőmezőket a kezelés megkezdését követő négy héten belül besugározták. Azoknál a betegeknél, akik mellkasi csigolyák, bordák vagy más olyan helyeken kapnak palliatív besugárzást, ahol a sugármező a tüdőt is magában foglalja, a besugárzást legalább két héttel a kezelés megkezdése előtt be kell fejezni. Az összes többi helyre irányuló palliatív besugárzás esetén legalább 7 napnak el kell telnie a kezelés megkezdése előtt. Legalább hat hónapnak el kell telnie a gyógyító szándékkal adott sugárzástól.
• Azok a betegek, akiken nagy műtéten esett át (pl. mellkason belüli, hasüregi vagy kismedencei műtéten) a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 2 héten belül, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen eljárás mellékhatásaiból. A video-asszisztált mellkasi műtét (VATS) és a mediasztinoszkópia nem számít jelentős műtétnek, és a betegeket a beavatkozás után 1 héttel már be lehet vonni a vizsgálatba.
• Olyan betegek, akik nem tudnak vagy nem akarnak biopsziát venni kutatás céljából a szűrési időszak alatt, 2-3 héttel a terápia során és a progresszió idején.
• Második, klinikailag aktív rákban szenvedő betegek. Második rákos megbetegedésben szenvedő betegek, akiket gyógyító szándékkal kezeltek és/vagy jelenleg inaktívak, engedélyezettek.
• Olyan betegek, akik csontvelő- vagy szilárd szervátültetésen estek át.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitivitás kórtörténetében (a HIV-teszt nem kötelező).
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak. A korábban vizsgálati szerekkel kezelt betegeknek a kezelés megkezdése előtt legalább egy hetes vagy öt felezési időszakot kell teljesíteniük, amelyik hosszabb.
• Azok a betegek, akik egyidejűleg immunszuppresszív szereket vagy krónikus kortikoszteroidokat szednek, kivéve azokat, akik az agyi metasztázisok szabályozására szteroidot kapnak, akik helyi vagy inhalációs szteroidokat vagy helyi injekcióban adott szteroidokat kapnak.

• Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek, mint például:

  • Instabil angina a szűrést megelőző 6 hónapon belül
  • Szívinfarktus a szűrést megelőző 6 hónapon belül
  • Betegek, akiknek a kórtörténetében dokumentált pangásos szívelégtelenség szerepel (New York Heart Association III-IV funkcionális besorolása)
  • Perifériás érbetegség
  • Nem kontrollált magas vérnyomásban szenvedő betegek, akiknél a szisztolés vérnyomás (SBP) ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 100 Hgmm, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül. A szűrés előtt megengedett a vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása
  • Kamrai aritmiák
  • Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák nem kontrollálhatók gyógyszeres kezeléssel
  • Egyéb szívritmuszavarok, amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
  • Betegek, akiknél korrigált QT (QTc) ≥450 ms (férfi betegek) vagy ≥460 ms (nőbetegek), Fridericia-korrekciót (QTcF) alkalmazva a szűrési EKG-n (három párhuzamos EKG-vel)
  • Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében veleszületett hosszú QT-szindróma vagy torsade de pointes szerepel
• Az EGF816-hoz vagy a gefitinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok, nem jogosultak. Mivel ezen szerek listái folyamatosan változnak, fontos, hogy rendszeresen olvassunk el egy gyakran frissített listát, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• Képtelen vagy nem akarja lenyelni a tablettákat vagy kapszulákat.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az EGF816 és a gefitinib fejlődő magzatra gyakorolt ​​hatása ismeretlen. Mivel az anya EGF816-tal vagy gefitinibbel történő kezelése másodlagosan a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát EGF816-tal és gefitinibbel kezelik.