En studie av EGF816 og Gefitinib i TKI-naiv EGFR-mutant ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha en patologisk bekreftet diagnose av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
• Deltakerne må ha avansert sykdom - enten stadium IV sykdom, stadium IIIB sykdom som ikke er mottakelig for definitiv multimodalitetsterapi, eller tilbakevendende sykdom etter en tidligere diagnose av stadium I-III sykdom. All iscenesettelse er via American Joint Committee on Cancer (AJCC)/IASLC 7. utgave foreslåtte iscenesettelseskriterier
• En EGFR-sensibiliserende mutasjon må påvises i tumorvev. Spesifikt er pasienter som har de vanligste mutasjonene, slettinger i ekson 19 eller L858R-mutasjonen i ekson 21 kvalifisert. Andre EGFR-sensibiliserende mutasjoner kan være kvalifisert etter diskusjon med hovedforskeren. Pasienter kan bli registrert i studien basert på en aktiverende EGFR-mutasjon oppdaget av en CLIA-sertifisert vev- eller plasmabasert analyse, men vil bli pålagt å gjennomgå en obligatorisk tumorbiopsi under studiescreening.
• Deltakere må ha målbar sykdom, i henhold til RECIST 1.1. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
• Pasienter i de seks innkjøringskohortene for pasientsikkerhet kan ha hatt en tidligere EGFR TKI i metastatisk setting (for å gi rom for pasienter som startet innledende behandling ved et eksternt sykehus), men behandlingsvarigheten må ha vært mindre enn tre måneder. Etter den innledende sikkerhetsinnkjøringen med seks pasienter, er ingen tidligere EGFR TKI-behandling i metastatisk setting tillatt. En EGFR TKI gitt i adjuvant setting (dvs. uten målbar sykdom på administreringstidspunktet) er tillatt forutsatt at forsøkspersonen har vært borte fra EGFR TKI-behandling i minst seks måneder ved registreringstidspunktet.
• Pasienter kan ikke ha hatt mer enn én tidligere linje med kjemoterapi eller immunterapi i metastatisk setting. Det må ha gått minst 14 dager fra siste kjemo-/immunterapiadministrering til oppstart av protokollbehandling, og pasientene må ha kommet seg etter bivirkningene av noen av disse midlene.
• Pasienter må screenes for HBV. Pasienter som enten er HBsAg-positive eller HBV-DNA-positive må være villige og i stand til å ta antiviral behandling 1-2 uker før 1. dose av studiebehandlingen og fortsette på antiviral behandling i minst 4 uker etter siste dose av EGF816. Ytterligere behandling av pasientene vil bli gitt av en lege med ekspertise i behandling av HBV, om nødvendig. Pasienter må ha negativt hepatitt C-antistoff (HCV-Ab) eller positivt HCV-Ab, men upåviselig nivå av HCV-RNA. Merk: Pasienter med påviselig HCV-RNA er ikke kvalifisert for studien.
• Pasienter må motta forsikringsgodkjenning for eller være villige til å betale for kommersiell gefitinib.
• Alder >/= 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)
• Forventet levealder over 12 uker.

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter ≥3000/mcL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • Blodplater ≥100 000/mcL

  • Total bilirubin >1,5 x øvre normalgrense (ULN)

    *For pasienter med Gilberts syndrom total bilirubin >3,0 x ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institusjonell øvre normalgrense; for pasienter med kjente levermetastaser ASAT og/eller ALAT > 5x ULN
  • Kreatinin ≤1,5 ​​× institusjonell øvre normalgrense

• Effekten av EGF816 og gefitinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke svært effektiv prevensjon under studien og i 3 måneder etter avsluttet studiebehandling. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, termisk symptom, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Mannlig partner: mannlig sterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige forsøkspersoner i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet.
  • Kombinasjon av to av følgende (a+b eller a+c, eller b+c):
  • A. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
  • B. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • C. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.
  • D. Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme pille i minimum 30 dager før de tok studiebehandling.
  • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
  • Seksuelt aktive menn må gå med på å bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og i 3 måneder etter avsluttet behandling; menn bør ikke få barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Skriftlig informert samtykke må innhentes før eventuelle screeningprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere med klinisk aktiv eller symptomatisk interstitiell lungesykdom eller interstitiell pneumonitt (dvs. påvirker dagliglivets aktiviteter eller krever terapeutisk intervensjon) og pasienter med en historie med klinisk signifikant interstitiell lungesykdom eller strålingspneumonitt.
• Pasienter med klinisk symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom. Pasienter kan være på en stabil dose kortikosteroider for å kontrollere hjernemetastaser hvis de har vært på en stabil dose i to uker før studiebehandlingen og er klinisk asymptomatiske.
• Pasienter som har fått stråling til lungefeltene innen fire uker etter behandlingsstart. For pasienter som får palliativ stråling mot brystvirvler, ribbein eller andre steder hvor strålefeltet inkluderer lungene, må strålingen være fullført minst to uker før behandlingsstart. For all palliativ stråling til alle andre steder må det ha gått minst 7 dager før behandlingsstart. Minst seks måneder må ha gått fra stråling gitt med kurativ hensikt.
• Pasienter som har hatt større operasjoner (f.eks. intra-thorax, intraabdominal eller intra-bekken) innen 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre. Videoassistert thoraxkirurgi (VATS) og mediastinoskopi vil ikke bli regnet som større kirurgi og pasienter kan inkluderes i studien ≥1 uke etter inngrepet.
• Pasienter som ikke kan eller ønsker å gjennomgå en biopsi for forskning i løpet av screeningsperioden, 2-3 uker inn i behandlingsforløpet og på progresjonstidspunktet.
• Pasienter med en andre, klinisk aktiv kreft. Pasienter med andre kreftformer som har blitt behandlet med kurativ hensikt og/eller for øyeblikket er inaktive er tillatt.
• Pasienter som har gjennomgått en benmargs- eller organtransplantasjon.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet (HIV-testing er ikke obligatorisk).
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler. Pasienter som tidligere er behandlet med undersøkelsesmidler, må fullføre en utvaskingsperiode på minst én uke eller fem halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før behandlingen starter.
• Pasienter som samtidig får immunsuppressive midler eller kronisk kortikosteroidbruk, unntatt de som får steroider for å kontrollere hjernemetastaser, de som får topikale eller inhalerte steroider, eller steroider gitt via lokal injeksjon.

• Pasienter med klinisk signifikant, ukontrollert kardiovaskulær sykdom, som:

  • Ustabil angina innen 6 måneder før screening
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening
  • Pasienter med en historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Perifer vaskulær sykdom
  • Pasienter med ukontrollert hypertensjon definert som et systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv medisin. Start eller justering av antihypertensive medisiner er tillatt før screening
  • Ventrikulære arytmier
  • Supraventrikulære og nodale arytmier som ikke kontrolleres med medisiner
  • Annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner
  • Pasienter med korrigert QT (QTc) ≥450 ms (mannlige pasienter) eller ≥460 ms (kvinnelige pasienter) som bruker Fridericia-korreksjon (QTcF) på screening-EKG (ved bruk av triplikat-EKG)
  • Pasienter med historie med medfødt lang QT-syndrom eller historie med torsade de pointes
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som EGF816 eller gefitinib.
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifisert. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Kan ikke eller vil ikke svelge tabletter eller kapsler.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av EGF816 og gefitinib på et foster i utvikling er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med EGF816 eller gefitinib, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med EGF816 og gefitinib