Tutkimus EGF816:sta ja gefitinibistä TKI-naiivissa EGFR-mutantissa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava patologisesti vahvistettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).
• Osallistujilla on oltava pitkälle edennyt sairaus - joko vaiheen IV sairaus, vaiheen IIIB sairaus, jota ei voida soveltaa lopulliseen multimodaalihoitoon, tai toistuva sairaus sen jälkeen, kun vaiheen I-III sairaus on diagnosoitu. Kaikki lavastus tapahtuu American Joint Committee on Cancer (AJCC)/IASLC:n 7. painoksen ehdotettujen lavastuskriteerien kautta
• Kasvainkudoksesta on löydettävä EGFR-herkistävä mutaatio. Erityisesti potilaat, joilla on yleisimmät mutaatiot, deleetiot eksonissa 19 tai L858R-mutaatio eksonissa 21, ovat kelvollisia. Muut EGFR:ää herkistävät mutaatiot voivat olla kelvollisia päätutkijan kanssa käydyn keskustelun jälkeen. Potilaat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen CLIA-sertifioidulla kudos- tai plasmapohjaisella määrityksellä havaitun aktivoivan EGFR-mutaation perusteella, mutta heidän on suoritettava pakollinen kasvainbiopsia tutkimusseulonnan aikana.
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan. Katso osa 11 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista.
• Kuuden potilasturvallisuusajokohortin potilailla on saattanut olla aikaisempi EGFR TKI metastaattisissa olosuhteissa (jotta potilaat olisivat aloittaneet hoidon ulkopuolisessa sairaalassa), mutta hoidon keston on täytynyt olla alle kolme kuukautta. Ensimmäisen kuuden potilaan turvallisuussyötön jälkeen aikaisempaa EGFR TKI -hoitoa ei sallita metastaattisissa olosuhteissa. Adjuvantissa annettu EGFR TKI (eli ilman mitattavissa olevaa sairautta antohetkellä) on sallittu edellyttäen, että koehenkilö on ollut poissa EGFR TKI -hoidosta vähintään kuusi kuukautta ilmoittautumisajankohtana.
• Potilaat ovat saaneet olla saaneet vain yhden aiempaa kemoterapia- tai immunoterapialinjaa metastaattisissa olosuhteissa. Vähintään 14 päivää on kulunut viimeisestä kemo-/immunoterapia-annoksesta protokollahoidon aloittamiseen, ja potilaiden on oltava toipuneet näiden aineiden sivuvaikutuksista.
• Potilaat on tutkittava HBV:n varalta. Potilaiden, jotka ovat joko HBsAg-positiivisia tai HBV-DNA-positiivisia, on oltava halukkaita ja kyettävä ottamaan antiviraalista hoitoa 1-2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja jatkamaan viruslääkitystä vähintään 4 viikon ajan viimeisen EGF816-annoksen jälkeen. Potilaiden lisähoidon antaisi tarvittaessa lääkäri, jolla on asiantuntemusta HBV:n hoidosta. Potilailla on oltava negatiivinen hepatiitti C -vasta-aine (HCV-Ab) tai positiivinen HCV-Ab, mutta HCV-RNA:ta ei voida havaita. Huomautus: potilaat, joilla on havaittavissa oleva HCV-RNA, eivät ole kelvollisia tutkimukseen.
• Potilaiden on saatava vakuutushyväksyntä kaupalliselle gefitinibille tai oltava valmis maksamaan siitä.
• Ikä >/= 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2 (Karnofsky ≥60 %, katso liite A)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa.

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Leukosyytit ≥3 000/mcl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • Verihiutaleet ≥100 000/mcL

  • Kokonaisbilirubiini > 1,5 x normaalin yläraja (ULN)

    *Potilaille, joilla on Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini > 3,0 x ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × laitoksen normaalin yläraja; potilaille, joilla tiedetään maksametastaaseja ASAT ja/tai ALAT > 5x ULN
  • Kreatiniini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja

• EGF816:n ja gefitinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus ei ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman sitä) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Mieskumppani: miehen sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani.
  • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä (a+b tai a+c tai b+c):
  • A. Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy.
  • B. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
  • C. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.
  • D. Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten olisi pitänyt olla vakaana samalla pillerillä vähintään 30 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Naisia ​​pidetään postmenopausaaleina eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohdinsidonta vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkästään munanpoistoleikkauksessa naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä vasta, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
  • Seksuaalisesti aktiivisten miesten on suostuttava käyttämään kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 3 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen; miesten ei pitäisi saada lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on kliinisesti aktiivinen tai oireellinen interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalinen keuhkosairaus (eli jotka vaikuttavat päivittäiseen elämään tai vaativat hoitotoimenpiteitä) ja potilaat, joilla on ollut kliinisesti merkittävä interstitiaalinen keuhkosairaus tai säteilykeuhkosairaus.
• Potilaat, joilla on kliinisesti oireellisia aivometastaaseja tai leptomeningeaalinen sairaus. Potilaat voivat saada vakaata kortikosteroidiannosta aivometastaasien hallintaan, jos he ovat olleet vakaalla annoksella kaksi viikkoa ennen tutkimushoitoa ja ovat kliinisesti oireettomia.
• Potilaat, jotka ovat saaneet keuhkokenttien säteilyä neljän viikon kuluessa hoidon aloittamisesta. Potilaille, jotka saavat rintanikamiin, kylkiluihin tai muihin kohtiin, joissa säteilykenttä sisältää keuhkot, palliatiivista säteilyä, säteilytys on saatava loppuun vähintään kaksi viikkoa ennen hoidon aloittamista. Kaikkiin muihin kohtiin kohdistettavan palliatiivisen säteilyn osalta vähintään 7 päivää on kulunut ennen hoidon aloittamista. Parannustarkoituksessa annetusta säteilystä on oltava kulunut vähintään kuusi kuukautta.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus (esim. rintakehän, vatsansisäinen tai lantion sisäinen) 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista. Videoavusteista rintakehäkirurgiaa (VATS) ja mediastinoskopiaa ei lasketa suureksi leikkaukseksi, ja potilaat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen ≥ 1 viikon kuluttua toimenpiteestä.
• Potilaat, jotka eivät pysty tai eivät halua tehdä biopsiaa tutkimusta varten seulontajakson aikana, 2-3 viikkoa hoidon aikana ja etenemisen aikana.
• Potilaat, joilla on toinen, kliinisesti aktiivinen syöpä. Potilaat, joilla on toinen syöpä, joita on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja/tai jotka ovat tällä hetkellä inaktiivisia, ovat sallittuja.
• Potilaat, joille on tehty luuydin- tai kiinteä elinsiirto.
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seropositiivisuus (HIV-testaus ei ole pakollista).
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita. Potilaiden, joita on aiemmin hoidettu tutkimusaineilla, on suoritettava vähintään yhden viikon tai viiden puoliintumisajan pituinen poistumisjakso ennen hoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti immunosuppressiivisia aineita tai kroonista kortikosteroidien käyttöä, paitsi ne, jotka saavat steroideja aivometastaasien hallintaan, ne, jotka saavat paikallisia tai inhaloitavia steroideja tai steroideja, jotka annetaan paikallisesti.

• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus, kuten:

  • Epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • Potilaat, joilla on dokumentoitu kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
  • Perifeerinen verisuonisairaus
  • Potilaat, joilla on hallitsematon verenpaine, jonka systolinen verenpaine (SBP) on ≥ 160 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 100 mm Hg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman. Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen seulontaa
  • Ventrikulaariset rytmihäiriöt
  • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä
  • Muut sydämen rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä
  • Potilaat, joiden QT (QTc) on korjattu ≥ 450 ms (miespotilaat) tai ≥ 460 ms (naispotilaat) käyttäen Fridericia-korjausta (QTcF) seulonta-EKG:ssä (käyttäen kolmea EKG:tä)
  • Potilaat, joilla on ollut synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai torsade de pointes
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin EGF816 tai gefitinibi.
• Osallistujat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo, kuten http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Ei pysty tai halua niellä tabletteja tai kapseleita.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska EGF816:n ja gefitinibin vaikutuksia kehittyvään sikiöön ei tunneta. Koska äidin EGF816:lla tai gefitinibillä hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan EGF816:lla ja gefitinibillä.