Um estudo de EGF816 e gefitinibe em câncer de pulmão de células não pequenas mutante de EGFR virgens de TKI

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter um diagnóstico patologicamente confirmado de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC).
• Os participantes devem ter doença avançada - doença em estágio IV, doença em estágio IIIB não passível de terapia multimodal definitiva ou doença recorrente após um diagnóstico anterior de doença em estágio I-III. Todo o estadiamento é feito através dos critérios de estadiamento propostos pela 7ª edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC)/IASLC
• Uma mutação sensibilizadora de EGFR deve ser detectada no tecido tumoral. Especificamente, os pacientes que abrigam as mutações mais comuns, deleções no exon 19 ou a mutação L858R no exon 21 são elegíveis. Outras mutações de sensibilização de EGFR podem ser elegíveis após discussão com o investigador principal. Os pacientes podem ser incluídos no estudo com base em uma mutação ativadora do EGFR detectada por um tecido certificado pela CLIA ou ensaio baseado em plasma, mas serão obrigados a passar por uma biópsia tumoral obrigatória durante a triagem do estudo.
• Os participantes devem ter doença mensurável, conforme RECIST 1.1. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Os pacientes na coorte de segurança de seis pacientes podem ter tido um EGFR TKI anterior no cenário metastático (para permitir pacientes que iniciaram a terapia inicial em um hospital externo), mas a duração do tratamento deve ter sido inferior a três meses. Após a avaliação inicial de segurança de seis pacientes, nenhuma terapia prévia de EGFR TKI no cenário metastático é permitida. Um EGFR TKI administrado no cenário adjuvante (ou seja, sem doença mensurável no momento da administração) é permitido desde que o sujeito esteja fora da terapia com EGFR TKI por pelo menos seis meses no momento da inscrição.
• Os pacientes podem não ter tido mais de uma linha anterior de quimioterapia ou imunoterapia no cenário metastático. Devem ter transcorrido pelo menos 14 dias desde a última administração de quimio/imunoterapia até o início do protocolo de tratamento, e os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos colaterais de qualquer um desses agentes.
• Os pacientes devem ser rastreados para HBV. Os pacientes que são HBsAg positivos ou HBV-DNA positivos devem estar dispostos e aptos a receber terapia antiviral 1-2 semanas antes da 1ª dose do tratamento do estudo e continuar a terapia antiviral por pelo menos 4 semanas após a última dose de EGF816. O manejo adicional dos pacientes seria fornecido por um médico com experiência no manejo do HBV, se necessário. Os pacientes devem ter anticorpo negativo para hepatite C (HCV-Ab) ou positivo para HCV-Ab, mas nível indetectável de HCV-RNA. Nota: pacientes com HCV-RNA detectável não são elegíveis para o estudo.
• Os pacientes devem receber a aprovação do seguro ou estar dispostos a pagar pelo gefitinibe comercial.
• Idade >/= 18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas.

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Leucócitos ≥3.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL

  • Bilirrubina total >1,5 x limite superior do normal (LSN)

    *Para pacientes com síndrome de Gilbert bilirrubina total >3,0 x LSN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × limite superior da normalidade institucional; para pacientes com metástases hepáticas conhecidas AST e/ou ALT > 5x LSN
  • Creatinina ≤1,5 ​​× limite superior institucional do normal

• Os efeitos de EGF816 e gefitinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por 3 meses após a interrupção do tratamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, sintomas térmicos, métodos de pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Parceiro masculino: esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para sujeitos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito.
  • Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c, ou b+c):
  • A. Uso de métodos hormonais orais, injetados ou implantados de contracepção ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
  • B. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
  • C. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.
  • D. Em caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 30 dias antes de iniciar o tratamento do estudo.
  • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
  • Homens sexualmente ativos devem concordar em usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando drogas e por 3 meses após interromper o tratamento; os homens não devem ter filhos neste período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem.

Critério de exclusão:

• Participantes com doença pulmonar intersticial clinicamente ativa ou sintomática ou pneumonite intersticial (ou seja, afetando as atividades da vida diária ou exigindo intervenção terapêutica) e pacientes com história de doença pulmonar intersticial clinicamente significativa ou pneumonite por radiação.
• Pacientes com metástases cerebrais clinicamente sintomáticas ou doença leptomeníngea. Os pacientes podem estar recebendo uma dose estável de corticosteróides para controlar metástases cerebrais se tiverem recebido uma dose estável por duas semanas antes do tratamento do estudo e forem clinicamente assintomáticos.
• Pacientes que receberam radiação nos campos pulmonares dentro de quatro semanas após o início do tratamento. Para pacientes que recebem radiação paliativa nas vértebras torácicas, costelas ou outros locais onde o campo de radiação inclui os pulmões, a radiação deve ser concluída pelo menos duas semanas antes do início do tratamento. Para todas as radiações paliativas para todos os outros locais, pelo menos 7 dias devem ter decorrido antes do início do tratamento. Pelo menos seis meses devem ter decorrido desde a radiação administrada com intenção curativa.
• Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica) dentro de 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento. A cirurgia torácica videoassistida (VATS) e a mediastinoscopia não serão contadas como cirurgia de grande porte e os pacientes podem ser incluídos no estudo ≥1 semana após o procedimento.
• Pacientes que não podem ou não querem se submeter a uma biópsia para pesquisa durante o período de triagem, 2-3 semanas no curso da terapia e no momento da progressão.
• Pacientes com um segundo câncer clinicamente ativo. Pacientes com segundo câncer que foram tratados com intenção curativa e/ou estão atualmente inativos são permitidos.
• Pacientes submetidos a transplante de medula óssea ou órgão sólido.
• História conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é obrigatório).
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação. Os pacientes previamente tratados com agentes experimentais devem completar um período de washout de pelo menos uma semana ou cinco meias-vidas, o que for mais longo, antes de iniciar o tratamento.
• Pacientes recebendo agentes imunossupressores concomitantes ou uso crônico de corticosteróides, exceto aqueles em uso de esteroides para controlar metástases cerebrais, aqueles em uso de esteroides tópicos ou inalatórios ou esteroides administrados por injeção local.

• Pacientes com doença cardiovascular descontrolada clinicamente significativa, como:

  • Angina instável dentro de 6 meses antes da triagem
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
  • Pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Doença vascular periférica
  • Pacientes com hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da triagem
  • Arritmias ventriculares
  • Arritmias supraventriculares e nodais não controladas com medicamentos
  • Outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos
  • Pacientes com QT corrigido (QTc) ≥450 ms (pacientes do sexo masculino) ou ≥460 ms (pacientes do sexo feminino) usando correção de Fridericia (QTcF) no ECG de triagem (usando ECGs triplicados)
  • Pacientes com história de síndrome do QT longo congênito ou história de torsade de pointes
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a EGF816 ou gefitinibe.
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Incapaz ou sem vontade de engolir comprimidos ou cápsulas.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos de EGF816 e gefitinibe em um feto em desenvolvimento são desconhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com EGF816 ou gefitinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com EGF816 e gefitinibe