Clazakizumab 用于慢性和活性抗体介导的肾移植后排斥反应

这是一项单中心、I/II 期、开放标签单臂探索性研究。 该试验将主要检查 10 名受试者（15-75 岁）诊断出 cABMR 后给予 clazakizumab 的安全性和耐受性，这些受试者向其供体展示 DSA。 根据班夫 2015 年标准，输入的患者也将被诊断为移植后 cABMR + TG。 要求患者的 eGFR > 30 mL/min/1.73m2 在入组时通过 MDRD 方程计算（Schwartz 方程将用于估计 18 岁以下患者的肌酐清除率）。 所有患者都将从 Cedars-Sinai 医疗中心的肾移植项目中招募。 一旦诊断出 cABMR，将评估 (DSA) 与 cABMR 和/或移植物丢失相关的供体特异性抗 HLA 抗体。 DSA 将使用 Cedars-Sinai 医学中心 HLA 实验室目前使用的固相分析系统进行检测（Dr. 张晓海主任，电话：310-423-4979)41。 这些抗 HLA 抗体可能是自然产生的，也可能来自先前的怀孕、输血或先前的移植。 接受 clazakizumab 治疗的 cABMR 患者将拥有 DSA 实验室、其他监测实验室以及概述的免疫学研究。 除了标准的移植后免疫抑制方案外，cABMR 患者还将接受每 4 周（30 天）一次的 clazakizumab 25mg 皮下注射，共 6 剂。 如果在初始剂量后未观察到安全性/耐受性/功效问题，患者将按照概述继续该方案。 在第 6 次和第 12 次 clazakizumab 给药后将进行协议活检，以评估同种异体移植物的 cABMR/ABMR 证据，包括使用 Banff 2015 标准 14 的 C4d 染色和 TG。 停止治疗后，将在指数活检和方案活检之间比较 Banff 评分。 有持续同种异体移植物功能障碍证据的患者可能会进行非协议活检以查明原因。 完成 clazakizumab 治疗后，将对患者进行随访以评估同种异体移植物功能和 ABMR 发作以及 DSA。 该协议在下面的图 14 中进行了总结。 Treg、Th17、Tfh 和浆母细胞以及 IL-6 和 CRP 水平的监测将在选定的时间点在 Cedars-Sinai 医学中心的移植免疫学实验室进行（Dr. Mieko Toyoda 总监，电话：310-423-8282）。 确认）他们将继续每月一次的 clazakizumab 治疗 6 个月，并将在 12 个月的方案中进行第二次活检。 免疫学和病毒监测实验室将按指示进行。

将对受试者进行跟踪以确定在这种高风险移植人群中使用 clazakizumab 治疗 cABMR 是否安全且没有感染风险。 此外，研究人员将确定 clazakizumab 治疗对 6 个月时进行的肾活检评估的影响。 届时将评估肾功能、供体特异性抗体和 Banff 2015 活检评分。 如果观察到改善或稳定，clazakizumab 将恢复每月 x 6 剂（从第 180 天开始到第 330 天），最后一次研究访问将在第 365 天进行活检。 研究调查人员将评估接受移植的患者，以确定维持有活力和功能的同种异体肾脏移植物的人数。 如果患者在接受 6 剂 clazakizumab 后没有表现出改善，则不会给予进一步治疗，患者将在第 365 天返回进行最后一次研究访视。 所有受试者都将在意向治疗的基础上进行评估。 在最初的三个月中，受试者应计率将限制在每月不超过 1-2 个受试者，以确保所有受试者的安全。 将在 clazakizumab 治疗完成时进行重复实验室以确定对水平的影响以及与任何潜在事件的相关性。

完成 12 个月方案的患者可在 12 个月结束时（研究日 365 访问后）选择长期给药。 根据 PI 的判断，患者可以长期每 8 周继续接受 clazakizumab 25 mg subQ。