Clazakizumab para el rechazo crónico y mediado por anticuerpos activos después del trasplante de riñón

Este es un estudio exploratorio de un solo brazo, de Fase I/II, abierto y de un solo centro. El ensayo examinará principalmente la seguridad y la tolerabilidad de clazakizumab administrado después del diagnóstico de cABMR en 10 sujetos (15-75 años) que presentan DSA a su donante. Los pacientes ingresados ​​también habrán sido diagnosticados con cABMR + TG después del trasplante según los criterios de Banff 2015. Los pacientes deben tener una eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 según lo calculado por la ecuación MDRD (la ecuación de Schwartz se usará para estimar el CrCl para pacientes menores de 18 años) al ingreso. Todos los pacientes serán reclutados del programa de trasplante renal en el Centro Médico Cedars-Sinai. Una vez que se diagnostica cABMR, se evaluarán los anticuerpos anti-HLA específicos del donante (DSA) que están asociados con cABMR y/o pérdida del injerto. La DSA se detectará utilizando los sistemas de ensayo de fase sólida que se utilizan actualmente en el Laboratorio HLA del Centro Médico Cedars-Sinai (Dr. Director de Xiaohai Zhang, Teléfono: 310-423-4979)41. Estos anticuerpos anti-HLA pueden resultar de forma natural o de embarazos anteriores, transfusiones o trasplantes anteriores. Los pacientes tratados con clazakizumab para cABMR tendrán laboratorios para DSA y otros laboratorios de monitoreo, así como estudios inmunológicos como se describe. Además del protocolo inmunosupresor estándar posterior al trasplante, los pacientes con cABMR recibirán clazakizumab 25 mg SC cada 4 semanas (30 días) para un total de 6 dosis. Si no se observan problemas de seguridad/tolerabilidad/eficacia después de la dosis inicial, los pacientes continuarán con el protocolo como se describe. Se realizará una biopsia de protocolo después de la 6.ª y después de la 12.ª dosis de clazakizumab para evaluar el aloinjerto en busca de evidencia de cABMR/ABMR, incluida la tinción de C4d y TG utilizando los criterios de Banff 201514. La puntuación de Banff se comparará entre la biopsia índice y la del protocolo después de la interrupción del tratamiento. Los pacientes que tienen evidencia de disfunción persistente del aloinjerto pueden tener biopsias fuera del protocolo por causa. Después de completar la terapia con clazakizumab, se realizará un seguimiento de los pacientes para evaluar la función del aloinjerto y los episodios de ABMR, así como los DSA. El protocolo se resume en la figura 14 a continuación. El monitoreo de Treg, Th17, Tfh y plasmablastos, así como los niveles de IL-6 y CRP se realizarán en el Laboratorio de Inmunología de Trasplantes en el Centro Médico Cedars-Sinai en puntos de tiempo seleccionados (Dr. Mieko Toyoda Directora, Teléfono: 310-423-8282). confirmación) continuarán con clazakizumab mensual durante 6 meses adicionales y se les realizará una segunda biopsia en el protocolo de 12 meses. Los laboratorios de monitoreo inmunológico y viral se realizarán según lo indicado.

Se realizará un seguimiento de los sujetos para determinar si el uso de clazakizumab para el tratamiento de cABMR en esta población de trasplante de alto riesgo es seguro y sin riesgos infecciosos. Además, los investigadores determinarán los efectos del tratamiento con clazakizumab en las evaluaciones de biopsias renales realizadas a los 6 meses. En ese momento se evaluarán las evaluaciones de la función renal, los anticuerpos específicos del donante y las puntuaciones de biopsia de Banff 2015. Si se observa una mejoría o estabilización, se reanudará el clazakizumab mensualmente x 6 dosis (desde el día 180 hasta el día 330) y la última visita del estudio será el día 365 con biopsia. Los investigadores del estudio evaluarán a los pacientes trasplantados para determinar el número que también mantiene un aloinjerto de riñón viable y funcional. En caso de que un paciente no muestre mejoría después de recibir 6 dosis de clazakizumab, no se administrará más tratamiento y el paciente regresará el día 365 para una visita final del estudio. Todos los sujetos serán evaluados por intención de tratar. La tasa de acumulación de sujetos se limitará a no más de 1 o 2 sujetos por mes en los primeros tres meses para garantizar la seguridad de todos los sujetos. Se realizarán laboratorios repetidos al finalizar la terapia con clazakizumab para determinar el efecto en los niveles y la correlación con cualquier evento potencial.

La opción de dosificación a largo plazo al finalizar los 12 meses (después de la visita del día 365 del estudio) estará disponible para aquellos pacientes que completen el protocolo de 12 meses. Los pacientes pueden continuar recibiendo clazakizumab 25 mg subQ cada 8 semanas a largo plazo, según el criterio del PI.