Clazakizumab pour le rejet chronique et actif médié par les anticorps après une greffe de rein

Il s'agit d'une étude exploratoire à un seul bras, ouverte, de phase I/II, dans un seul centre. L'essai examinera principalement l'innocuité et la tolérabilité du clazakizumab administré après le diagnostic de cABMR chez 10 sujets (15-75 ans) qui présentent des DSA à leur donneur. Les patients inscrits auront également reçu un diagnostic de cABMR + TG post-transplantation selon les critères de Banff 2015. Les patients doivent avoir un DFGe > 30 mL/min/1,73 m2 tel que calculé par l'équation MDRD (l'équation de Schwartz sera utilisée pour estimer la ClCr pour les patients de moins de 18 ans) à l'entrée. Tous les patients seront recrutés dans le programme de transplantation rénale du Cedars-Sinai Medical Center. Une fois le cABMR diagnostiqué, les anticorps anti-HLA spécifiques au donneur seront évalués (DSA) qui sont associés au cABMR et/ou à la perte du greffon. Le DSA sera détecté à l'aide de systèmes de dosage en phase solide actuellement utilisés au laboratoire HLA du Cedars-Sinai Medical Center (Dr. Xiaohai Zhang Directeur, Téléphone : 310-423-4979)41. Ces anticorps anti-HLA peuvent résulter naturellement ou d'une grossesse antérieure, de transfusions ou de greffes antérieures. Les patients traités avec le clazakizumab pour le cABMR auront des laboratoires pour les DSA et d'autres laboratoires de surveillance ainsi que des études immunologiques, comme indiqué. En plus du protocole immunosuppresseur post-transplantation standard, les patients atteints de cABMR recevront du clazakizumab 25 mg SC administré toutes les 4 semaines (30 jours) pour un total de 6 doses. Si aucun problème d'innocuité/de tolérabilité/d'efficacité n'est observé après la dose initiale, les patients poursuivront le protocole comme indiqué. Une biopsie protocolaire sera effectuée après la 6e et après la 12e dose de clazakizumab pour évaluer l'allogreffe à la recherche de preuves de cABMR/ABMR, y compris la coloration C4d et TG en utilisant les critères de Banff 201514. Le score de Banff sera comparé entre l'index et la biopsie protocolaire après l'arrêt du traitement. Les patients qui présentent des signes de dysfonctionnement persistant de l'allogreffe peuvent avoir des biopsies non protocolaires pour cause. Une fois le traitement par clazakizumab terminé, les patients seront suivis pour évaluer la fonction de l'allogreffe et les épisodes de RBA ainsi que les DSA. Le protocole est résumé dans la figure 14 ci-dessous. La surveillance des niveaux de Treg, Th17, Tfh et plasmablast ainsi que d'IL-6 et de CRP sera effectuée dans le laboratoire d'immunologie des greffes du centre médical Cedars-Sinai à certains moments (Dr. Mieko Toyoda Directrice, Téléphone : 310-423-8282). confirmation) ils continueront le clazakizumab mensuel pendant 6 mois supplémentaires et subiront une deuxième biopsie au protocole de 12 mois. Les laboratoires de surveillance immunologique et virale seront effectués comme indiqué.

Les sujets seront suivis pour déterminer si l'utilisation du clazakizumab pour le traitement du cABMR dans cette population de greffe à haut risque est sûre et sans risques infectieux. En outre, les chercheurs détermineront les effets du traitement par clazakizumab sur les évaluations de biopsie rénale réalisées à 6 mois. Les évaluations de la fonction rénale, des anticorps spécifiques du donneur et des scores de biopsie de Banff 2015 seront évalués à ce moment-là. Si une amélioration ou une stabilisation est observée, le clazakizumab sera repris tous les mois x 6 doses (du jour 180 au jour 330) et la dernière visite d'étude aura lieu le jour 365 avec une biopsie. Les enquêteurs de l'étude évalueront les patients transplantés pour déterminer le nombre de ceux qui maintiennent également une allogreffe rénale viable et fonctionnelle. Si un patient ne montre pas d'amélioration après avoir reçu 6 doses de clazakizumab, aucun autre traitement ne sera administré et le patient reviendra au jour 365 pour une dernière visite d'étude. Tous les sujets seront évalués en intention de traiter. Le taux d'accumulation des sujets sera limité à 1 à 2 sujets par mois au cours des trois premiers mois afin d'assurer la sécurité de tous les sujets. Des laboratoires répétés seront effectués à la fin du traitement par clazakizumab pour déterminer l'effet sur les niveaux et la corrélation avec tout événement potentiel.

L'option de dosage à long terme à la fin de 12 mois (après la visite du jour d'étude 365) sera disponible pour les patients qui terminent le protocole de 12 mois. Les patients peuvent continuer à recevoir du clazakizumab 25 mg subQ toutes les 8 semaines à long terme, à la discrétion de l'IP.