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Clazakizumab für chronische und aktive Antikörper-vermittelte Abstoßung nach Nierentransplantation

12. März 2024 aktualisiert von: Stanley Jordan, MD

Eine Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Clazakizumab (anti-IL-6 monoklonal) als Mittel zur Eliminierung spenderspezifischer HLA-Antikörper und zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei Patienten mit chronischer und aktiver Antikörper-vermittelter Abstoßung nach Nierentransplantation

Die Antikörper-vermittelte Abstoßung (ABMR) ist eine einzigartige, signifikante und oft schwere Form der Allotransplantat-Abstoßung. Diese Single-Center-Phase-I/II-Open-Label-Einzelarm-Explorationsstudie konzentriert sich auf die Aufnahme von zehn Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener chronischer antikörperbedingter Abstoßung und/oder Spender-spezifischen Antikörpern, die zum Zeitpunkt der Biopsie vorhanden waren. Qualifizierte Patienten erhalten Clazakizumab (monoklonaler Anti-IL6-Antikörper) monatlich x sechs Dosen. Eine Protokollbiopsie wird nach 6 Monaten durchgeführt und wenn eine Besserung zu sehen ist, werden die Patienten weitere sechs Dosen für bis zu 12 Monate einnehmen. Für diejenigen, die 12 Dosen vervollständigen, wird es eine 12-Monats-Protokollbiopsie geben. Für diejenigen, die nur sechs Dosen erhalten haben, findet der nächste und letzte Studienbesuch 12 Monate nach der Einschreibung statt. Die Gesamtstudiendauer beträgt 12 Monate.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine offene einarmige explorative Phase-I/II-Studie mit einem einzigen Zentrum. Die Studie wird in erster Linie die Sicherheit und Verträglichkeit von Clazakizumab untersuchen, das nach der Diagnose von cABMR bei 10 Probanden (15-75 Jahre) verabreicht wird, die DSAs gegenüber ihrem Spender aufweisen. Bei den teilnehmenden Patienten wurde auch cABMR + TG nach der Transplantation basierend auf den Kriterien von Banff 2015 diagnostiziert. Die Patienten müssen eine eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 haben wie durch die MDRD-Gleichung berechnet (Schwartz-Gleichung wird verwendet, um CrCl für Patienten unter 18 Jahren zu schätzen) bei Eintritt. Alle Patienten werden aus dem Nierentransplantationsprogramm des Cedars-Sinai Medical Center rekrutiert. Sobald cABMR diagnostiziert ist, werden spenderspezifische Anti-HLA-Antikörper bestimmt (DSA), die mit cABMR und/oder Transplantatverlust assoziiert sind. DSA wird mit Festphasen-Assaysystemen nachgewiesen, die derzeit im HLA-Labor des Cedars-Sinai Medical Center (Dr. Xiaohai Zhang Direktor, Telefon: 310-423-4979)41. Diese Anti-HLA-Antikörper können natürlich oder aus früheren Schwangerschaften, Transfusionen oder früheren Transplantationen resultieren. Patienten, die wegen cABMR mit Clazakizumab behandelt werden, werden Labore für DSAs und andere Überwachungslabors sowie immunologische Studien wie beschrieben haben. Zusätzlich zum standardmäßigen immunsuppressiven Protokoll nach der Transplantation erhalten Patienten mit cABMR Clazakizumab 25 mg sc alle 4 Wochen (30 Tage) für insgesamt 6 Dosen. Wenn nach der Anfangsdosis keine Sicherheits-/Verträglichkeits-/Wirksamkeitsprobleme beobachtet werden, setzen die Patienten das Protokoll wie beschrieben fort. Nach der 6. und nach der 12. Clazakizumab-Dosis wird eine Protokollbiopsie durchgeführt, um das Allotransplantat auf Anzeichen von cABMR/ABMR, einschließlich C4d-Färbung und TG, unter Verwendung der Banff-2015-Kriterien zu beurteilen14. Das Banff-Scoring wird zwischen der Index- und der Protokollbiopsie nach Beendigung der Therapie verglichen. Bei Patienten mit Hinweisen auf eine anhaltende Allotransplantat-Dysfunktion können aus Gründen nicht protokollierte Biopsien durchgeführt werden. Nach Abschluss der Clazakizumab-Therapie werden die Patienten nachbeobachtet, um die Allotransplantatfunktion und ABMR-Episoden sowie DSAs zu beurteilen. Das Protokoll ist in Abbildung 14 unten zusammengefasst. Die Überwachung der Treg-, Th17-, Tfh- und Plasmablasten- sowie IL-6- und CRP-Spiegel wird im Labor für Transplantationsimmunologie des Cedars-Sinai Medical Center zu ausgewählten Zeitpunkten durchgeführt (Dr. Mieko Toyoda Direktor, Telefon: 310-423-8282). Bestätigung) erhalten sie weiterhin monatlich Clazakizumab für weitere 6 Monate und erhalten eine zweite Biopsie nach dem 12-Monats-Protokoll. Immunologische und virale Überwachungslabore werden wie angegeben durchgeführt.

Die Probanden werden nachbeobachtet, um festzustellen, ob die Anwendung von Clazakizumab zur Behandlung von cABMR in dieser Transplantationspopulation mit hohem Risiko sicher und ohne Infektionsrisiken ist. Darüber hinaus werden die Prüfärzte die Auswirkungen der Clazakizumab-Behandlung auf die nach 6 Monaten durchgeführten Nierenbiopsie-Bewertungen bestimmen. Bewertungen der Nierenfunktion, der Spender-spezifischen Antikörper und der Banff-2015-Biopsiewerte werden zu diesem Zeitpunkt ausgewertet. Wenn eine Besserung oder Stabilisierung beobachtet wird, wird Clazakizumab wieder monatlich x 6 Dosen verabreicht (beginnend mit Tag 180 bis Tag 330) und der letzte Studienbesuch ist Tag 365 mit Biopsie. Die Studienforscher werden die transplantierten Patienten bewerten, um die Anzahl zu bestimmen, die auch ein lebensfähiges und funktionierendes Nieren-Allotransplantat erhalten. Falls ein Patient nach Erhalt von 6 Dosen Clazakizumab keine Besserung zeigt, wird keine weitere Behandlung durchgeführt und der Patient wird an Tag 365 zu einem letzten Studienbesuch zurückkehren. Alle Probanden werden auf Intent-to-Treat-Basis bewertet. Die Probandenzuwachsrate wird in den ersten drei Monaten auf nicht mehr als 1-2 Probanden pro Monat begrenzt, um die Sicherheit für alle Probanden zu gewährleisten. Nach Abschluss der Clazakizumab-Therapie werden Wiederholungslabore durchgeführt, um die Wirkung auf die Spiegel und die Korrelation mit möglichen Ereignissen zu bestimmen.

Die Langzeitdosierungsoption nach Ablauf von 12 Monaten (nach dem Besuch am Studientag 365) wird für diejenigen Patienten verfügbar sein, die das 12-Monats-Protokoll abschließen. Die Patienten können weiterhin Clazakizumab 25 mg subQ alle 8 Wochen langfristig nach Ermessen des PI erhalten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

10

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90048
        • Norko Ammerman

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

15 Jahre bis 75 Jahre (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter 15-75 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings.
  2. Biopsiegeprüfte cABMR mit TG bei Biopsie gemäß Definition von Banff 2015 und DSA-positiv zum Zeitpunkt der Biopsie
  3. Der Proband/Elternteil/Erziehungsberechtigte muss in der Lage sein, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu erteilen.
  4. Pneumokokken geimpft
  5. Negatives Tuberkulin-ppd-Ergebnis oder negatives Quantiferon TB Gold

Ausschlusskriterien:

  1. Multiorgantransplantation (z. Niere und Bauchspeicheldrüse)
  2. eGFR < 30 ml/min/1,73 m2
  3. Fortgeschrittene Transplantationsglomerulopathie (CG3)
  4. Frühere allergische Reaktionen auf monoklonale Antikörper.
  5. Stillende oder trächtige Weibchen.
  6. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder in der Lage sind, während der Studie und für 5 Monate nach der letzten Dosis von der FDA zugelassene Formen der Empfängnisverhütung zu praktizieren.
  7. HIV-positive Probanden.
  8. Probanden, die durch HBVeAg/DNA oder HCV-Infektion positiv auf HBV getestet wurden [positives Anti-HCV (EIA) und bestätigendes HCV RIBA].
  9. Personen mit latenter oder aktiver TB. Die Probanden müssen ein negatives Quantiferon-TB-Gold-Testergebnis haben.
  10. Kürzliche Empfänger von zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von zwei Monaten nach dem Screening-Besuch j) Ein signifikant abnormales allgemeines Serum-Screening-Laborergebnis, definiert als WBC < 3,0 x 103 / ml, ein Hgb < 8,0 g / dl, a Thrombozytenzahl < 100 x 103/ml, eine SGOT oder SGPT > 3 x Obergrenze normal
  11. Personen, die als nicht in der Lage gelten, das Protokoll einzuhalten.
  12. Probanden mit aktiver CMV- oder EBV-Infektion, definiert durch CMV-spezifische Serologie (IgG oder IgM) und bestätigt durch quantitative PCR mit oder ohne kompatible Krankheit.
  13. Einsatz von Untersuchungsmitteln innerhalb von 4 Wochen nach Teilnahme.
  14. Anamnese oder aktive entzündliche Darmerkrankung oder Divertikulose oder Magen-Darm-Perforation
  15. Kürzlich aufgetretene Infektion (innerhalb der letzten 6 Wochen nach dem Screening), die die Verwendung von Antibiotika erfordert (oral, parenteral oder topisch).
  16. Vorhandene oder frühere (innerhalb von 5 Jahren) Malignität mit Ausnahme von Basalzellkarzinom, vollständig exzidiertem Plattenepithelkarzinom der Haut oder nicht rezidivierendem (innerhalb von 5 Jahren) Zervixkarzinom in situ.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Clazakizumab (Anti-IL-6 monoklonal)
Alle zehn Patienten erhalten sechs Monate lang monatlich Clazakizumab (anti-IL-6 monoklonal). Dann werden die Patienten für eine sechsmonatige Protokollbiopsie eingeplant. Wenn die Biopsie und alle klinischen Labore einen Nutzen oder Stabilität zeigen (nach Ermessen des PI), erhalten die Patienten weiterhin monatlich Clazakizumab für weitere sechs Monate. Alle Patienten, die zwölf Clazakizumab-Dosen abgeschlossen haben, werden für eine zwölfmonatige Protokollbiopsie und den letzten Studienbesuch eingeplant. Wenn bei der 6-Monats-Protokollbiopsie keine Verbesserung festgestellt wurde, wird PI den Patienten zu seinem letzten Studienbesuch im 12. Monat nach der Aufnahme kommen lassen.
Arzneimittel: Clazakizumab
Clazakizumab 25 mg subkutan monatlich x 6 Dosen (oder maximal 12 Dosen) werden Patienten verabreicht, die in diese klinische Studie aufgenommen werden.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Spenderspezifische Antikörpereliminierung basierend auf Luminex HLA-Tests
Zeitfenster: 12 Monate
Eliminiert oder schwächt Clazakizumab die Intensität der spenderspezifischen Antikörper?
12 Monate
Stabilisierung der klinischen Merkmale von cABMR über BANFF-Biopsie-Einstufungskriterien.
Zeitfenster: 12 Monate
Hilft Clazakizumab bei der Stabilisierung pathologischer Merkmale der Antikörper-vermittelten Abstoßung nach 6-Monats- und 12-Monats-Protokollbiopsien?
12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Serumkreatinin
Zeitfenster: 12 Monate
Serumkreatinin (mg/dl) wird zu mehreren Zeitpunkten während der Studie gesammelt, um die eGFR zu berechnen
12 Monate
Immunologische Marker
Zeitfenster: 12 Monate
Immunologische Marker, die zu mehreren Zeitpunkten während der Studie gesammelt wurden
12 Monate
Auftreten von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: 12 Monate
Überwachung unerwünschter Ereignisse, Bewertung von Laboren, Überwachung viraler PCRs
12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Stanley Jordan, MD

Ermittler

  • Hauptermittler: Stanley Jordan, MD, Cedars-Sinai Medical Center Comprehensive Transplant Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

21. Februar 2018

Primärer Abschluss (Geschätzt)

30. Juni 2024

Studienabschluss (Geschätzt)

30. Juni 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. August 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. Dezember 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

21. Dezember 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

13. März 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

12. März 2024

Zuletzt verifiziert

1. März 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Andere Studien-ID-Nummern

  • 134733

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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