Clazakizumab voor chronische en actieve antilichaamgemedieerde afstoting na niertransplantatie

Dit is een single-center, fase I/II, open-label eenarmig verkennend onderzoek. De proef zal voornamelijk de veiligheid en verdraagbaarheid onderzoeken van clazakizumab, gegeven na de diagnose van cABMR bij 10 proefpersonen (15-75 jaar) die DSA's vertonen aan hun donor. Patiënten die zijn ingeschreven, zullen ook zijn gediagnosticeerd met cABMR + TG na transplantatie op basis van Banff 2015-criteria. Patiënten moeten een eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 hebben zoals berekend door de MDRD-vergelijking (Schwartz-vergelijking zal worden gebruikt om CrCl te schatten voor patiënten jonger dan 18 jaar) bij binnenkomst. Alle patiënten zullen worden gerekruteerd uit het niertransplantatieprogramma in het Cedars-Sinai Medical Center. Zodra cABMR is gediagnosticeerd, zullen donorspecifieke anti-HLA-antilichamen (DSA) worden beoordeeld die geassocieerd zijn met cABMR en/of transplantaatverlies. DSA zal worden gedetecteerd met behulp van vaste-fase-assaysystemen die momenteel worden gebruikt in het HLA-laboratorium van het Cedars-Sinai Medical Center (Dr. Directeur Xiaohai Zhang, telefoon: 310-423-4979)41. Deze anti-HLA-antistoffen kunnen op natuurlijke wijze ontstaan ​​of zijn het gevolg van eerdere zwangerschappen, transfusies of eerdere transplantaties. Patiënten die worden behandeld met clazakizumab voor cABMR zullen laboratoria hebben voor DSA's en andere monitoringlaboratoria, evenals immunologische onderzoeken zoals beschreven. Naast het standaard post-transplantatie immunosuppressieve protocol, zullen patiënten met cABMR clazakizumab 25 mg subcutaan krijgen elke 4 weken (30 dagen) voor in totaal 6 doses. Als er na de initiële dosis geen veiligheids-/verdraagbaarheids-/werkzaamheidsproblemen worden waargenomen, gaan de patiënten door met het beschreven protocol. Een protocolbiopsie zal worden uitgevoerd na de 6e en na de 12e dosis clazakizumab om het allotransplantaat te beoordelen op bewijs van cABMR/ABMR, inclusief C4d-kleuring en TG met behulp van Banff 2015-criteria14. Banff-scores worden vergeleken tussen de index- en protocolbiopsie na stopzetting van de therapie. Patiënten die aanwijzingen hebben voor aanhoudende allotransplantaatdisfunctie kunnen om een ​​niet-geprotocolleerde biopten gaan. Na voltooiing van de clazakizumab-therapie zullen patiënten worden gevolgd om de allotransplantaatfunctie en ABMR-episodes en DSA's te beoordelen. Het protocol is samengevat in figuur 14 hieronder. Monitoring van Treg-, Th17-, Tfh- en plasmablast-, evenals IL-6- en CRP-niveaus zal op geselecteerde tijdstippen worden uitgevoerd in het Transplant Immunology Lab in het Cedars-Sinai Medical Center (Dr. Mieko Toyoda-directeur, telefoon: 310-423-8282). bevestiging) zullen ze maandelijks clazakizumab voortzetten gedurende nog eens 6 maanden en zullen ze een tweede biopsie ondergaan na 12 maanden protocol. Immunologische en virale monitoringlabs zullen worden uitgevoerd zoals aangegeven.

De proefpersonen zullen worden gevolgd om te bepalen of het gebruik van clazakizumab voor de behandeling van cABMR in deze transplantatiepopulatie met een hoog risico veilig is en zonder infectierisico's. Daarnaast zullen de onderzoekers de effecten van behandeling met clazakizumab bepalen op nierbiopsiebeoordelingen die na 6 maanden worden uitgevoerd. Beoordelingen van de nierfunctie, donorspecifiek antilichaam en Banff 2015 biopsiescores zullen op dat moment worden geëvalueerd. Als verbetering of stabilisatie wordt waargenomen, wordt clazakizumab maandelijks x 6 doses hervat (vanaf dag 180 tot dag 330) en het laatste studiebezoek is dag 365 met biopsie. Studieonderzoekers zullen de getransplanteerde patiënten beoordelen om het aantal te bepalen dat ook een levensvatbare en functionerende niertransplantaat ondersteunt. Als een patiënt geen verbetering vertoont na het ontvangen van 6 doses clazakizumab, wordt er geen verdere behandeling gegeven en zal de patiënt op dag 365 terugkomen voor een laatste studiebezoek. Alle proefpersonen zullen worden beoordeeld op een intent-to-treat-basis. Om de veiligheid voor alle proefpersonen te waarborgen, wordt de opbouw van proefpersonen beperkt tot niet meer dan 1-2 proefpersonen per maand in de eerste drie maanden. Herhaalde laboratoria zullen worden uitgevoerd na voltooiing van de clazakizumab-therapie om het effect op de niveaus en de correlatie met eventuele gebeurtenissen te bepalen.

Doseringsoptie op lange termijn aan het einde van 12 maanden (na studiedag 365-bezoek) zal beschikbaar zijn voor patiënten die het 12 maanden-protocol voltooien. Patiënten kunnen clazakizumab 25 mg subQ om de 8 weken op lange termijn blijven ontvangen, naar goeddunken van de PI.