Klazakizumab do przewlekłego i aktywnego odrzucania za pośrednictwem przeciwciał po przeszczepie nerki

Jest to jednoośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie eksploracyjne fazy I/II. Badanie będzie dotyczyć przede wszystkim bezpieczeństwa i tolerancji klazakizumabu podawanego po rozpoznaniu cABMR u 10 osób (15-75 lat), które wykazują DSA u swojego dawcy. Zgłoszeni pacjenci zostaną również zdiagnozowani z cABMR + TG po przeszczepie w oparciu o kryteria Banff 2015. Pacjenci muszą mieć eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 jak obliczono za pomocą równania MDRD (równanie Schwartza zostanie użyte do oszacowania CrCl u pacjentów w wieku poniżej 18 lat) przy wejściu. Wszyscy pacjenci będą rekrutowani z programu przeszczepu nerki w Centrum Medycznym Cedars-Sinai. Po zdiagnozowaniu cABMR zostaną ocenione specyficzne dla dawcy przeciwciała anty-HLA (DSA), które są związane z cABMR i/lub utratą przeszczepu. DSA zostanie wykryty przy użyciu systemów testów w fazie stałej stosowanych obecnie w Laboratorium HLA Centrum Medycznego Cedars-Sinai (Dr. Dyrektor Xiaohai Zhang, telefon: 310-423-4979)41. Te przeciwciała anty-HLA mogą powstać naturalnie lub w wyniku poprzedniej ciąży, transfuzji lub wcześniejszych przeszczepów. Pacjenci leczeni klazakizumabem z powodu cABMR będą mieli laboratoria do DSA i inne laboratoria monitorujące, a także badania immunologiczne zgodnie z opisem. Oprócz standardowego protokołu immunosupresyjnego po przeszczepie, pacjenci z cABMR otrzymają 25 mg klazakizumabu podskórnie co 4 tygodnie (30 dni), łącznie 6 dawek. Jeśli po podaniu dawki początkowej nie zostaną zaobserwowane żadne problemy z bezpieczeństwem/tolerancją/skutecznością, pacjenci będą kontynuować protokół zgodnie z opisem. Biopsja protokolarna zostanie przeprowadzona po 6. i 12. dawce klazakizumabu w celu oceny alloprzeszczepu pod kątem obecności cABMR/ABMR, w tym barwienia C4d i TG przy użyciu kryteriów Banff 201514. Punktacja Banffa zostanie porównana między biopsją wskaźnika i protokołu po zakończeniu terapii. Pacjenci, u których występują dowody uporczywej dysfunkcji alloprzeszczepu, mogą mieć biopsje niezwiązane z protokołem. Po zakończeniu terapii klazakizumabem pacjenci będą poddani obserwacji w celu oceny funkcji alloprzeszczepu i epizodów ABMR oraz DSA. Protokół podsumowano na rycinie 14 poniżej. Monitorowanie poziomów Treg, Th17, Tfh i plazmablastów, a także IL-6 i CRP będzie wykonywane w Laboratorium Immunologii Transplantacyjnej w Centrum Medycznym Cedars-Sinai w wybranych punktach czasowych (dr. Mieko Toyoda Dyrektor, Telefon: 310-423-8282). potwierdzenie) będą kontynuować comiesięczne klazakizumab przez dodatkowe 6 miesięcy i będą mieć drugą biopsję w protokole 12 miesięcy. Laboratoria do monitorowania immunologicznego i wirusologicznego będą wykonywane zgodnie ze wskazaniami.

Pacjenci będą obserwowani w celu ustalenia, czy stosowanie klazakizumabu w leczeniu cABMR w tej populacji przeszczepów wysokiego ryzyka jest bezpieczne i wolne od ryzyka infekcji. Ponadto badacze określą wpływ leczenia klazakizumabem na ocenę biopsji nerki wykonanej po 6 miesiącach. Oceny funkcji nerek, przeciwciał swoistych dla dawcy oraz wyniki biopsji Banff 2015 zostaną ocenione w tym czasie. Jeśli zaobserwuje się poprawę lub stabilizację, klazakizumab zostanie wznowiony w comiesięcznych dawkach x 6 (od dnia 180 do dnia 330), a ostatnia wizyta w ramach badania odbędzie się w dniu 365 z biopsją. Badacze dokonają oceny pacjentów po przeszczepie, aby określić liczbę osób, u których przeszczepiono również żywą i funkcjonującą alloprzeszczep nerki. W przypadku braku poprawy u pacjenta po otrzymaniu 6 dawek klazakizumabu dalsze leczenie nie zostanie zastosowane, a pacjent wróci w dniu 365 na ostatnią wizytę w ramach badania. Wszyscy pacjenci będą oceniani na zasadzie zamiaru leczenia. Stawka naliczania przedmiotów zostanie ograniczona do nie więcej niż 1-2 przedmiotów miesięcznie w ciągu pierwszych trzech miesięcy, aby zapewnić bezpieczeństwo wszystkim uczestnikom. Po zakończeniu terapii klazakizumabem zostaną przeprowadzone powtórne laboratoria w celu określenia wpływu na poziomy i korelacji z wszelkimi potencjalnymi zdarzeniami.

Opcja długoterminowego dawkowania po zakończeniu 12 miesięcy (po wizycie w 365. dniu badania) będzie dostępna dla tych pacjentów, którzy ukończą 12-miesięczny protokół. Pacjenci mogą nadal otrzymywać klazakizumab w dawce 25 mg subQ co 8 tygodni przez długi czas, według uznania PI.