Clazakizumab för kronisk och aktiv antikroppsmedierad avstötning efter njurtransplantation

Detta är ett enda centrum, Fas I/II, öppen enarmad explorativ studie. Studien kommer i första hand att undersöka säkerheten och tolerabiliteten för clazakizumab som ges efter diagnosen cABMR hos 10 försökspersoner (15-75 år) som uppvisar DSA för sin givare. Patienter som angetts kommer också att ha diagnostiserats med cABMR + TG efter transplantation baserat på Banff 2015 kriterier. Patienter måste ha en eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 som beräknas av MDRD-ekvationen (Schwartz-ekvationen kommer att användas för att uppskatta CrCl för patienter under 18 år) vid inträde. Alla patienter kommer att rekryteras från njurtransplantationsprogrammet vid Cedars-Sinai Medical Center. När cABMR har diagnostiserats kommer donatorspecifika anti-HLA-antikroppar att bedömas (DSA) som är associerade med cABMR och/eller transplantatförlust. DSA kommer att detekteras med hjälp av fastfasanalyssystem som för närvarande används vid Cedars-Sinai Medical Center HLA Laboratory (Dr. Xiaohai Zhang direktör, telefon: 310-423-4979)41. Dessa anti-HLA-antikroppar kan vara ett naturligt resultat eller från tidigare graviditet, transfusioner eller tidigare transplantationer. Patienter som behandlas med clazakizumab för cABMR kommer att ha laboratorier för DSA och andra övervakningslaboratorier samt immunologiska studier enligt beskrivningen. Utöver det standardiserade immunsuppressiva protokollet efter transplantation kommer patienter med cABMR att få clazakizumab 25 mg SC givet var 4:e vecka (30 dagar) i totalt 6 doser. Om inga problem med säkerhet/tolerabilitet/effekt observeras efter den initiala dosen kommer patienterna att fortsätta med protokollet enligt beskrivningen. En protokollbiopsi kommer att utföras efter den 6:e och efter den 12:e dosen av clazakizumab för att bedöma allotransplantatet för bevis på cABMR/ABMR, inklusive C4d-färgning och TG med hjälp av Banff 2015-kriterier14. Banff poäng kommer att jämföras mellan index och protokollbiopsi efter avslutad behandling. Patienter som har tecken på ihållande allograftdysfunktion kan ha biopsier utan protokoll för orsak. Efter avslutad clazakizumab-behandling kommer patienter att följas upp för att bedöma allograftfunktion och ABMR-episoder samt DSA. Protokollet sammanfattas i figur 14 nedan. Övervakning av Treg, Th17, Tfh och plasmablast samt IL-6 och CRP-nivåer kommer att utföras i Transplant Immunology Lab vid Cedars-Sinai Medical Center vid utvalda tidpunkter (Dr. Mieko Toyoda direktör, telefon: 310-423-8282). bekräftelse) kommer de att fortsätta med clazakizumab varje månad i ytterligare 6 månader och kommer att ha en andra biopsi efter 12 månaders protokoll. Immunologiska och virala övervakningslabb kommer att utföras enligt anvisningarna.

Försökspersonerna kommer att följas för att avgöra om användningen av clazakizumab för behandling av cABMR i denna högrisktransplantationspopulation är säker och utan infektionsrisker. Dessutom kommer utredarna att fastställa effekterna av clazakizumabbehandling på njurbiopsibedömningar utförda efter 6 månader. Bedömningar av njurfunktion, donatorspecifik antikropp och Banff 2015 biopsipoäng kommer att utvärderas vid den tidpunkten. Om förbättring eller stabilisering observeras, kommer clazakizumab att återupptas varje månad x 6 doser (startdag 180 till dag 330) och sista studiebesöket kommer att vara dag 365 med biopsi. Studieutredare kommer att bedöma de transplanterade patienterna för att bestämma antalet som också upprätthåller ett livskraftigt och fungerande njurallotransplantat. I händelse av att en patient inte visar förbättring efter att ha fått 6 doser clazakizumab, kommer ingen ytterligare behandling att ges och patienten kommer att återvända på dag 365 för ett sista studiebesök. Alla ämnen kommer att utvärderas utifrån en intention-to-treat-basis. Antalet försökspersoner kommer att begränsas till högst 1-2 försökspersoner per månad under de första tre månaderna för att garantera säkerheten för alla försökspersoner. Upprepade laboratorier kommer att utföras efter avslutad behandling med clazakizumab för att fastställa effekt på nivåer och korrelation med eventuella händelser.

Långtidsdoseringsalternativ vid slutet av 12 månader (efter studiedag 365 besök) kommer att vara tillgängligt för de patienter som fullföljer 12-månadersprotokollet. Patienter kan fortsätta att få clazakizumab 25 mg subQ var 8:e vecka på lång sikt, enligt PI-val.