Clazakizumab til kronisk og aktiv antistofmedieret afstødning efter nyretransplantation

Dette er et enkelt-center, fase I/II, åbent enkelt-armet eksplorativt studie. Forsøget vil primært undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af ​​clazakizumab givet efter diagnosen cABMR hos 10 forsøgspersoner (15-75 år), som udviser DSA'er til deres donor. De indmeldte patienter vil også være blevet diagnosticeret med cABMR + TG efter transplantation baseret på Banff 2015-kriterier. Patienter skal have en eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 som beregnet af MDRD-ligningen (Schwartz-ligningen vil blive brugt til at estimere CrCl for patienter under 18 år) ved indgangen. Alle patienter vil blive rekrutteret fra nyretransplantationsprogrammet på Cedars-Sinai Medical Center. Når først cABMR er diagnosticeret, vil donorspecifikke anti-HLA-antistoffer blive vurderet (DSA), som er forbundet med cABMR og/eller grafttab. DSA vil blive detekteret ved hjælp af fastfase assaysystemer, der i øjeblikket anvendes på Cedars-Sinai Medical Center HLA Laboratory (Dr. Xiaohai Zhang direktør, telefon: 310-423-4979)41. Disse anti-HLA-antistoffer kan være et resultat af naturligt eller fra tidligere graviditet, transfusioner eller tidligere transplantationer. Patienter behandlet med clazakizumab til cABMR vil have laboratorier for DSA'er og andre overvågningslaboratorier samt immunologiske undersøgelser som skitseret. Ud over den standard immunsuppressive protokol efter transplantation vil patienter med cABMR modtage clazakizumab 25 mg SC givet hver 4. uge (30 dage) i i alt 6 doser. Hvis der ikke observeres problemer med sikkerhed/tolerabilitet/effektivitet efter den indledende dosis, vil patienterne fortsætte protokollen som skitseret. En protokolbiopsi vil blive udført efter den 6. og efter den 12. dosis af clazakizumab for at vurdere allotransplantatet for tegn på cABMR/ABMR, inklusive C4d-farvning og TG ved hjælp af Banff 2015-kriterier14. Banff-scoring vil blive sammenlignet mellem indeks- og protokolbiopsi efter ophør af terapi. Patienter, der har tegn på vedvarende allograft dysfunktion, kan have ikke-protokol biopsier for årsag. Efter afslutning af clazakizumab-behandlingen vil patienterne blive fulgt op for at vurdere allograftfunktion og ABMR-episoder samt DSA'er. Protokollen er opsummeret i figur 14 nedenfor. Overvågning af Treg, Th17, Tfh og plasmablast samt IL-6 og CRP niveauer vil blive udført i Transplant Immunology Lab på Cedars-Sinai Medical Center på udvalgte tidspunkter (Dr. Mieko Toyoda-direktør, telefon: 310-423-8282). bekræftelse) vil de fortsætte månedlig clazakizumab i yderligere 6 måneder og vil have en anden biopsi efter 12 måneders protokol. Immunologiske og virale overvågningslaboratorier vil blive udført som angivet.

Forsøgspersonerne vil blive fulgt for at afgøre, om brugen af ​​clazakizumab til behandling af cABMR i denne højrisiko-transplantationspopulation er sikker og uden smitsomme risici. Derudover vil efterforskerne bestemme virkningerne af clazakizumab-behandling på nyrebiopsivurderinger udført efter 6 måneder. Vurderinger af nyrefunktion, donorspecifikt antistof og Banff 2015 biopsiscore vil blive evalueret på det tidspunkt. Hvis der observeres forbedring eller stabilisering, vil clazakizumab blive genoptaget månedligt x 6 doser (startdag 180 til dag 330), og sidste undersøgelsesbesøg vil være dag 365 med biopsi. Undersøgelsesforskere vil vurdere de transplanterede patienter for at bestemme antallet, der også opretholder en levedygtig og fungerende nyre-allograft. I tilfælde af at en patient ikke viser bedring efter at have fået 6 doser clazakizumab, vil der ikke blive givet yderligere behandling, og patienten vil vende tilbage på dag 365 til et sidste studiebesøg. Alle emner vil blive evalueret på en intention-to-treat-basis. Faget optjening vil være begrænset til højst 1-2 forsøgspersoner om måneden i de første tre måneder for at sikre sikkerheden for alle forsøgspersoner. Gentagne laboratorier vil blive udført ved afslutningen af ​​clazakizumab-behandlingen for at bestemme effekt på niveauer og korrelation med eventuelle potentielle hændelser.

Langtidsdoseringsmulighed ved afslutning på 12 måneder (efter besøgsdag 365) vil være tilgængelig for de patienter, der gennemfører 12 måneders protokollen. Patienter kan fortsætte med at modtage clazakizumab 25 mg subQ hver 8. uge på lang sigt, efter PI skøn.