Klatsakitsumabi munuaissiirron jälkeiseen krooniseen ja aktiiviseen vasta-ainevälitteiseen hylkimisreaktioon

Tämä on yhden keskuksen, vaiheen I/II, avoin yksihaarainen tutkimustutkimus. Kokeessa tutkitaan ensisijaisesti cABMR-diagnoosin jälkeen annetun klatsakitsumabin turvallisuutta ja siedettävyyttä 10 potilaalla (15–75-vuotiaat), joilla on DSA:ta luovuttajaansa. Ilmoittautuneilla potilailla on myös diagnosoitu cABMR + TG transplantaation jälkeen Banff 2015 -kriteerien perusteella. Potilaiden eGFR:n tulee olla > 30 ml/min/1,73 m2 laskettu MDRD-yhtälön avulla (Schwartzin yhtälöä käytetään CrCl:n arvioimiseen alle 18-vuotiaille potilaille) tulon yhteydessä. Kaikki potilaat rekrytoidaan Cedars-Sinai Medical Centerin munuaisensiirto-ohjelmasta. Kun cABMR on diagnosoitu, luovuttajaspesifiset anti-HLA-vasta-aineet arvioidaan (DSA), jotka liittyvät cABMR:ään ja/tai siirteen menettämiseen. DSA havaitaan käyttämällä kiinteän faasin määritysjärjestelmiä, joita tällä hetkellä käytetään Cedars-Sinai Medical Centerin HLA-laboratoriossa (Dr. Xiaohai Zhang johtaja, puhelin: 310-423-4979)41. Nämä anti-HLA-vasta-aineet voivat johtua luonnollisesti tai aikaisemmasta raskaudesta, verensiirroista tai aikaisemmista elinsiirroista. Potilailla, joita hoidetaan klatsakitsumabilla cABMR:n vuoksi, on DSA-laboratoriot ja muut seurantalaboratoriot sekä immunologiset tutkimukset kuvatulla tavalla. Tavallisen transplantaation jälkeisen immunosuppressiivisen protokollan lisäksi cABMR-potilaat saavat 25 mg:n klatsakitsumabia SC joka 4. viikko (30 päivää) yhteensä 6 annosta. Jos turvallisuuteen/siedettävyyteen/tehoon liittyviä ongelmia ei havaita aloitusannoksen jälkeen, potilaat jatkavat ohjeistusta ohjeiden mukaisesti. Tutkimusbiopsia suoritetaan kuudennen ja 12. klatsakitsumabiannoksen jälkeen allograftin arvioimiseksi cABMR/ABMR:n todisteiden varalta, mukaan lukien C4d-värjäys ja TG käyttämällä Banff 2015 -kriteerejä14. Banff-pisteytystä verrataan indeksin ja protokollan biopsian välillä hoidon lopettamisen jälkeen. Potilaille, joilla on todisteita jatkuvasta allograftin toimintahäiriöstä, voidaan ottaa ei-protokollalliset biopsiat syystä. Klatsakitsumabihoidon päätyttyä potilaita seurataan allograftin toiminnan ja ABMR-jaksojen sekä DSA:n arvioimiseksi. Protokolla on yhteenveto alla olevassa kuvassa 14. Treg-, Th17-, Tfh- ja plasmablastien sekä IL-6- ja CRP-tasojen seuranta suoritetaan Cedars-Sinain lääketieteellisen keskuksen siirtoimmunologialaboratoriossa tiettyinä ajankohtina (Dr. Mieko Toyoda johtaja, puhelin: 310-423-8282). vahvistus) he jatkavat kuukausittain klatsakitsumabihoitoa vielä 6 kuukauden ajan ja he saavat toisen biopsian 12 kuukauden protokollan mukaisesti. Immunologiset ja virusten seurantalaboratoriot suoritetaan ohjeiden mukaisesti.

Koehenkilöitä seurataan sen määrittämiseksi, onko klatsakitsumabin käyttö cABMR:n hoitoon tässä suuren riskin elinsiirtopopulaatiossa turvallista ja ilman tartuntariskiä. Lisäksi tutkijat määrittävät klatsakitsumabihoidon vaikutukset munuaisbiopsian arviointeihin, jotka suoritetaan kuuden kuukauden kuluttua. Tällöin arvioidaan munuaisten toimintaa, luovuttajaspesifistä vasta-ainetta ja Banff 2015 -biopsiapisteitä. Jos paranemista tai stabiloitumista havaitaan, klatsakitsumabia jatketaan kuukausittain 6 annoksella (alkaen päivästä 180 päivään 330) ja viimeinen tutkimuskäynti on päivä 365 biopsialla. Tutkijat arvioivat siirretyt potilaat määrittääkseen niiden lukumäärän, joilla on myös elinkelpoinen ja toimiva munuaissiirrännäinen. Jos potilas ei paranna saatuaan 6 annosta klatsakitsumabia, jatkohoitoa ei anneta ja potilas palaa päivänä 365 viimeiselle tutkimuskäynnille. Kaikki kohteet arvioidaan intent-to-treat -periaatteella. Ainekertymäaste rajoitetaan enintään 1-2 tutkimukseen kuukaudessa kolmen ensimmäisen kuukauden aikana turvallisuuden takaamiseksi kaikille koehenkilöille. Toistetut laboratoriot suoritetaan klatsakitsumabihoidon päätyttyä sen vaikutuksen määrittämiseksi tasoihin ja korrelaatioon mahdollisten tapahtumien kanssa.

Pitkäaikainen annostusvaihtoehto 12 kuukauden päätyttyä (tutkimuspäivän 365 käynnin jälkeen) on saatavilla potilaille, jotka täyttävät 12 kuukauden protokollan. Potilaat voivat jatkaa 25 mg:n klatsakitsumabin subQ-hoitoa 8 viikon välein pitkällä aikavälillä proteaasinestäjän harkinnan mukaan.