Clazakizumab per il rigetto cronico e attivo mediato da anticorpi post-trapianto di rene

Questo è un singolo centro, Fase I/II, studio esplorativo a braccio singolo in aperto. Lo studio esaminerà principalmente la sicurezza e la tollerabilità del clazakizumab somministrato dopo la diagnosi di cABMR in 10 soggetti (15-75 anni) che presentano DSA al loro donatore. Ai pazienti inseriti sarà anche stata diagnosticata la presenza di cABMR + TG post-trapianto in base ai criteri di Banff 2015. I pazienti devono avere un eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 come calcolato dall'equazione MDRD (l'equazione di Schwartz verrà utilizzata per stimare CrCl per i pazienti di età inferiore a 18 anni) all'ingresso. Tutti i pazienti verranno reclutati dal programma di trapianto renale presso il Cedars-Sinai Medical Center. Una volta diagnosticato il cABMR, verranno valutati gli anticorpi anti-HLA specifici del donatore (DSA) che sono associati a cABMR e/o alla perdita del trapianto. La DSA sarà rilevata utilizzando sistemi di analisi in fase solida attualmente utilizzati presso il Cedars-Sinai Medical Center HLA Laboratory (Dr. Xiaohai Zhang Direttore, Telefono: 310-423-4979)41. Questi anticorpi anti-HLA possono derivare naturalmente o da precedenti gravidanze, trasfusioni o trapianti precedenti. I pazienti trattati con clazakizumab per cABMR avranno laboratori per DSA e altri laboratori di monitoraggio, nonché studi immunologici come indicato. Oltre al protocollo immunosoppressivo post-trapianto standard, i pazienti con cABMR riceveranno clazakizumab 25 mg SC somministrato ogni 4 settimane (30 giorni) per un totale di 6 dosi. Se non si osservano problemi di sicurezza/tollerabilità/efficacia dopo la dose iniziale, i pazienti continueranno il protocollo come indicato. Una biopsia di protocollo verrà eseguita dopo la 6a e dopo la 12a dose di clazakizumab per valutare l'allotrapianto per l'evidenza di cABMR/ABMR, inclusa la colorazione C4d e TG utilizzando i criteri di Banff 201514. Il punteggio di Banff verrà confrontato tra l'indice e la biopsia del protocollo dopo l'interruzione della terapia. I pazienti che hanno evidenza di disfunzione persistente dell'allotrapianto possono avere biopsie non protocollari per la causa. Dopo il completamento della terapia con clazakizumab, i pazienti saranno seguiti per valutare la funzione dell'allotrapianto e gli episodi di ABMR, nonché i DSA. Il protocollo è riassunto nella figura 14 di seguito. Il monitoraggio dei livelli di Treg, Th17, Tfh e plasmablasto, nonché di IL-6 e CRP sarà eseguito nel laboratorio di immunologia dei trapianti presso il Cedars-Sinai Medical Center in momenti selezionati (Dr. Mieko Toyoda Direttore, Telefono: 310-423-8282). conferma) continueranno mensilmente clazakizumab per altri 6 mesi e avranno una seconda biopsia al protocollo di 12 mesi. I laboratori di monitoraggio immunologico e virale verranno eseguiti come indicato.

I soggetti saranno seguiti per determinare se l'uso di clazakizumab per il trattamento del cABMR in questa popolazione di trapianti ad alto rischio è sicuro e senza rischi infettivi. Inoltre, i ricercatori determineranno gli effetti del trattamento con clazakizumab sulle valutazioni della biopsia renale eseguite a 6 mesi. Le valutazioni della funzione renale, dell'anticorpo specifico del donatore e dei punteggi della biopsia Banff 2015 saranno valutati in quel momento. Se si osserva miglioramento o stabilizzazione, il clazakizumab verrà ripreso mensilmente x 6 dosi (dal giorno 180 al giorno 330) e l'ultima visita dello studio sarà il giorno 365 con biopsia. Gli investigatori dello studio valuteranno i pazienti trapiantati per determinare il numero che sostiene anche un allotrapianto di rene vitale e funzionante. Nel caso in cui un paziente non mostri miglioramenti dopo aver ricevuto 6 dosi di clazakizumab, non verrà somministrato alcun ulteriore trattamento e il paziente tornerà al giorno 365 per una visita di studio finale. Tutti i soggetti saranno valutati in base all'intento di trattare. Il tasso di accumulo dei soggetti sarà limitato a non più di 1-2 soggetti al mese nei primi tre mesi per garantire la sicurezza a tutti i soggetti. I laboratori ripetuti verranno eseguiti al completamento della terapia con clazakizumab per determinare l'effetto sui livelli e la correlazione con eventuali eventi potenziali.

L'opzione di dosaggio a lungo termine al termine di 12 mesi (dopo la visita del giorno 365 dello studio) sarà disponibile per quei pazienti che completano il protocollo di 12 mesi. I pazienti possono continuare a ricevere clazakizumab 25 mg subQ ogni 8 settimane a lungo termine, a discrezione del PI.