重组 Interleukin-15 与检查点抑制剂 Nivolumab 和 Ipilimumab 联合治疗难治性癌症患者
重组白细胞介素 15 联合检查点抑制剂纳武单抗和易普利姆玛治疗难治性癌症患者的 I 期研究
背景：
药物 IL-15 可激活免疫系统。 药物 nivolumab 和 ipilimumab 可以解除免疫细胞的阻塞。 这些药物一起可以让免疫细胞识别和攻击癌细胞，导致肿瘤缩小。
客观的：
测试 IL-15、nivolumab 和 ipilimumab 的作用和最大剂量。
合格：
18 岁及以上患有对治疗无反应的癌症的人
设计：
将对参与者进行筛选：
- 病史
- 体检
- 心脏、血液和尿液检查
- 扫描
肿瘤活检：用一根小针取出肿瘤样本。
参与者将属于 3 个治疗组中的一个：
- IL-15 与 nivolumab
- IL-15 与易普利姆玛
- IL-15 与 nivolumab 和 ipilimumab
参与者将在四个 6 周的周期内服用药物。 IL-15 被注射到皮下。 其他两种药物在 60-90 分钟内注入手臂静脉。 参与者可能需要在第一次服用任何药物后留院 2-3 小时，以观察副作用。
每个周期将包括：
- 每周血液和尿液检查
- 5 次 IL-15 注射
- 1 ipilimumab 注射剂（如果适用）
- 3 次 nivolumab 注射（如果适用）
- 第 42 天进行扫描和肿瘤活检
第 4 周期后，参与者将停止服用 IL-15。 他们将继续使用其他药物，直到他们无法再忍受副作用或他们的癌症恶化。 这些周期将包括：
- 3-4天验血
- 1天尿检
- 1 ipilimumab 注射剂（如果适用）
- 3 次 nivolumab 注射（如果适用）
- 每隔一个周期扫描一次
参与者停止治疗后，他们的医生将监测他们的副作用 4 个月或直到他们消失。
研究概览
详细说明
背景：
- IL-15 是一种刺激性细胞因子，可激活免疫系统，诱导 T 淋巴细胞和 NK 细胞增殖。 重组人 IL-15 (rhIL-15) 的施用已显示导致循环 CD8+T 细胞和 NK 细胞的显着增加；免疫细胞群的这些变化表明具有抗肿瘤活性的潜力。
- 免疫检查点抑制剂，包括 nivolumab（抗 PD-1）和 ipilimumab（抗 CTLA-4），可阻断肿瘤细胞对特定 T 细胞信号通路的参与。 这些调节通路通常用于下调 T 细胞活性，并被肿瘤吸收以允许恶性细胞逃避免疫反应。
- rhIL-15 与两种检查点抑制剂疗法的结合有可能导致免疫激活增强，从而产生对难治性癌症有效的抗肿瘤 T 细胞反应。
主要目标：
- 确定与抗 CTLA-4 抗体 ipilimumab 和抗 PD-1 抗体 nivolumab 联合给药的 rhIL-15 皮下给药的安全性、毒性特征、剂量限制毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD)在患有转移性或治疗难治性癌症的患者中。
探索目标：
- 评估 rhIL-15、ipilimumab 和 nivolumab 联合治疗的临床活性，其特征是本试验中接受治疗的患者的 RECIST 1.1 和免疫 RECIST (iRECIST) 反应率。
- 研究这种组合对循环 T 细胞亚群以及肿瘤组织中 PD-1/PD-L1 表达和免疫细胞激活的生物学效应。
合格：
- 大于或等于 18 岁的患者，经组织学证实为实体瘤恶性肿瘤，是转移性或难治性癌症。
学习规划：
- 参加该研究的前 4-6 名患者将被置于 rhIL-15 和 nivolumab 或 ipilimumab 组合的导入双药中；一旦两个双药的毒性都被清除（即每个双药入组的 2 名患者在 6 周内没有使用 DLT）并且安全性分析得到 IRB 的审查和批准，新患者将直接入组三联药物组合。
- 对于三胞胎的前四个 42 天周期，患者将在第 1-8 天和第 22-29 天接受 SC rhIL-15，在第 8、22 和 36 天接受静脉内 (IV) nivolumab，并在第 8 天接受 IV ipilimumab。第 5 周期及以后的周期将不包括使用 rhIL-15 的治疗。
- 鉴于三联疗法极有可能产生毒性，将鼓励患者报告任何和所有不良事件。
- 将在整个研究过程中收集用于 PD 终点的血液，并在治疗前和 C1D42 时收集肿瘤活检（在双联体和三联体升级阶段可选，在三联体扩展阶段强制进行）
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
- 纳入标准：
受试者必须具有经组织学证实的实体瘤恶性肿瘤，该恶性肿瘤是转移性或治疗难治性癌症，无法治愈或没有与生存优势相关的已知措施或治疗（由受试者或医师研究者定义）。 鼓励招募患有可以安全活检的肿瘤的受试者。
受试者必须具有可评估或可测量的疾病，定义为大于或等于 1 个病灶，可以在大于或等于 1 维（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录）中准确测量为大于传统技术大于或等于 20 毫米，或螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描大于或等于 10 毫米。
受试者必须已经恢复到小于或等于 1 级 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 或从先前化疗或生物治疗的毒性中稳定下来超过 4 周或提前 5 个半衰期，以较短者为准。
接受双膦酸盐/狄诺塞麦治疗任何癌症或接受激素治疗治疗前列腺癌的受试者可以继续这种治疗。 然而，患有前列腺癌的受试者必须已证实转移性疾病尽管激素治疗仍进展或拒绝或不能耐受激素治疗。
年龄大于或等于 18 岁。
ECOG 体能状态小于或等于 2（Karnofsky 或 Lansky 大于或等于 70%）。
受试者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：
- 白细胞大于或等于 2,000/mm^3
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1,500/mm^3
- 血小板大于或等于 100,000/mm^3
- 总胆红素小于或等于机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
- AST/ALT 小于或等于机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，或者如果发生肝转移，则小于或等于 ULN 的 2.5 倍
- 血清肌酐小于或等于机构 ULN 的 1.5 倍，或肌酐清除率大于或等于 50 mL/min/1.73 m2 对于血清肌酐水平高于机构正常值 1.5 倍的受试者
- 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
- 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。
具有非活动性中枢神经系统 (CNS) 转移的受试者符合条件。 非活动性 CNS 转移定义为：在成功地对脑转移进行彻底治疗（手术切除、全脑照射、立体定向放射治疗或这些方法的组合）后，没有出现脑转移的症状，且磁共振成像 (MRI) 的影像学表现稳定或改善完成治疗后至少 1 个月进行扫描。
受试者之前可能在使用本试验中使用的 3 种药物中的一种进行治疗或使用其他检查点抑制剂进行治疗时取得进展，只要他们已经从之前的毒性中恢复过来。 先前使用本试验中使用的 3 种药物中的任何 2 种的组合治疗取得进展的受试者仅符合三联组的资格。
ipilimumab、nivolumab 和 rhIL-15 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究的治疗部分期间以及至少 5 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。女性）和最后一剂研究药物后 7 个月（男性）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
能够理解并愿意签署书面知情同意书。
如果处于研究的扩展阶段，愿意为研究目的提供血液和活检样本。
排除标准：
在 C1D1 之前的 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）（检查点抑制剂如抗 CTLA-4 之前 6 周）内接受过任何先前的细胞毒性治疗、免疫治疗、大手术、抗肿瘤疫苗或单克隆抗体的受试者或抗 PD1/PD-L1 以及亚硝基脲或丝裂霉素 C）。 受试者不得在 C1D1 之前的 2 周内接受过放射治疗。 在先前使用一种检查点抑制剂治疗期间发生等级大于或等于 3 级 irAE（不包括内分泌病）的受试者被排除在试验之外；具有 1 级或 2 级 irAE（包括严重 AE）且已解决为 1 级的受试者符合资格，由 PI 酌情决定。
患有原发性脑癌或活动性 CNS 转移的受试者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，并且因为他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆神经系统和其他不良事件的评估。
归因于与本试验中任何药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
除乳腺癌或前列腺癌的激素治疗外，同时进行抗癌治疗（包括其他研究药物）。 之前接受过针对不同癌症的治疗并且无病少于一年的患者被排除在外。
不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、认知障碍、活性物质滥用或研究者认为会导致的精神疾病/社会状况排除安全治疗或给予知情同意的能力，并限制对研究要求的遵守。
在治疗期间无法或拒绝采取有效的避孕措施，或存在怀孕或积极的母乳喂养。 由于没有关于胎儿或新生儿风险的重要临床前信息，因此孕妇或哺乳期妇女将被排除在参与本试验之外。
有记录的 HIV 感染或血清学阳性。 由于 rhIL-15 治疗会刺激受试者的免疫系统攻击他们的肿瘤，因此 HIV 受试者的免疫系统缺陷使得对该治疗的反应不太可能提供益处，因此这些受试者不符合该试验的条件。
严重哮喘病史（有轻度哮喘病史的受试者正在服用或可以改用非皮质类固醇药物
支气管扩张剂方案符合条件）。
应排除患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的患者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇。 允许使用吸入皮质类固醇。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：导入双联体 A
初始安全性评估的引导双药方案：重组白细胞介素-15（rhIL-15）皮下注射（SC）第1-8天和第22-29天 + 纳武利尤单抗（抗程序性细胞死亡蛋白1（PD1）静脉注射（IV）第8天，（IL-15剂量仅限于前4个周期）。
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重组人白介素15（IL-15）是一种刺激免疫系统的细胞因子，可诱导T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞增殖。
重组人IL-15（rhIL-15）的给药已被证明可导致循环细胞毒性T淋巴细胞（CD8+T）和NK细胞显著增加；这些免疫细胞群的变化表明其具有潜在的抗肿瘤活性。
其他名称：
纳武利尤单抗是一种针对程序性死亡受体1（PD-1）的人源化单克隆抗体。PD-1是活化的T细胞表面存在的一种受体，可作为免疫检查点发挥作用。
PD-1的配体之一——程序性死亡配体1（PD-L1）——通常由肿瘤细胞表达。
与伊匹木单抗抑制细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）通路类似，纳武利尤单抗阻断PD-1/PD-L1信号通路，使浸润性T细胞能够对肿瘤发起免疫反应。
纳武利尤单抗作为单一疗法获批用于多种癌症类型，也可与伊匹木单抗联合治疗晚期黑色素瘤。
其他名称：
研究前
其他名称：
预研究
其他名称：
在第1-4周期期间，每周期（每6周）±1周重新分期；此后每2个周期（每12周）±1周重新分期。
其他名称：
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实验性的：引子双重奏 B
初始安全性评估的引导双药方案：重组白细胞介素-15 (rhIL-15) 皮下注射（SC）第1-8天和第22-29天 + 伊匹单抗（抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)）静脉注射（IV）第8天（IL-15剂量仅限于前4个周期）。
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重组人白介素15（IL-15）是一种刺激免疫系统的细胞因子，可诱导T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞增殖。
重组人IL-15（rhIL-15）的给药已被证明可导致循环细胞毒性T淋巴细胞（CD8+T）和NK细胞显著增加；这些免疫细胞群的变化表明其具有潜在的抗肿瘤活性。
其他名称：
研究前
其他名称：
预研究
其他名称：
在第1-4周期期间，每周期（每6周）±1周重新分期；此后每2个周期（每12周）±1周重新分期。
其他名称：
伊匹单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）。CTLA-4是存在于活化T细胞表面的一种受体，作为免疫检查点发挥作用。
免疫检查点通路通常下调T细胞活性，并被肿瘤利用以使恶性细胞逃避免疫反应。
通过伊匹单抗阻断CTLA-4的参与，使浸润的T细胞能够发起抗肿瘤反应。
伊匹单抗已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗特定黑色素瘤患者，并在其他肿瘤类型中也显示出临床活性。
其他名称：
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实验性的：三重C
三联组合的剂量递增方案：重组人白细胞介素-15（rhIL-15）于第1-8天和第22-29天皮下注射（SC）+ 纳武利尤单抗（抗程序性细胞死亡蛋白1（PD1））于第8天静脉注射（IV）+ 伊匹木单抗（抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4））于第8天静脉注射（IV）。IL-15初始剂量为0.5微克/千克/天（剂量水平1，DL1）。
若DL1的安全性可接受，则后续患者中IL-15剂量将增至1.0微克/千克/天（DL2），若DL2安全性可接受，则进一步增至2.0微克/千克/天（DL3）。
（IL-15剂量仅限于前4个周期）。
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重组人白介素15（IL-15）是一种刺激免疫系统的细胞因子，可诱导T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞增殖。
重组人IL-15（rhIL-15）的给药已被证明可导致循环细胞毒性T淋巴细胞（CD8+T）和NK细胞显著增加；这些免疫细胞群的变化表明其具有潜在的抗肿瘤活性。
其他名称：
纳武利尤单抗是一种针对程序性死亡受体1（PD-1）的人源化单克隆抗体。PD-1是活化的T细胞表面存在的一种受体，可作为免疫检查点发挥作用。
PD-1的配体之一——程序性死亡配体1（PD-L1）——通常由肿瘤细胞表达。
与伊匹木单抗抑制细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）通路类似，纳武利尤单抗阻断PD-1/PD-L1信号通路，使浸润性T细胞能够对肿瘤发起免疫反应。
纳武利尤单抗作为单一疗法获批用于多种癌症类型，也可与伊匹木单抗联合治疗晚期黑色素瘤。
其他名称：
研究前
其他名称：
预研究
其他名称：
在第1-4周期期间，每周期（每6周）±1周重新分期；此后每2个周期（每12周）±1周重新分期。
其他名称：
伊匹单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）。CTLA-4是存在于活化T细胞表面的一种受体，作为免疫检查点发挥作用。
免疫检查点通路通常下调T细胞活性，并被肿瘤利用以使恶性细胞逃避免疫反应。
通过伊匹单抗阻断CTLA-4的参与，使浸润的T细胞能够发起抗肿瘤反应。
伊匹单抗已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗特定黑色素瘤患者，并在其他肿瘤类型中也显示出临床活性。
其他名称：
Triplet C 预研究和第1周期，第6周。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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联合固定剂量纳武利尤单抗和伊匹木单抗给药时，出现剂量限制毒性（DLT）的rhIL-15最大耐受剂量（MTD）
大体时间：第1周期（42天）
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这是rhIL-15与固定剂量纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合给药时的最大耐受剂量（MTD）（即最高剂量），在该剂量下，接受三联疗法组合的参与者中，剂量递增期间第1周期内发生剂量限制性毒性（DLT）的参与者≤6名中的1名。
DLT定义为被认为与研究药物给药相关（可能、很可能或明确相关）且符合预先设定标准的不良事件，包括任何需要长期皮质类固醇治疗或永久停用一种药物的状况。
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第1周期（42天）
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可能与、很可能或明确与研究药物相关的剂量限制性毒性（DLT）数量
大体时间：第1周期（42天）
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DLT定义为被认为与研究药物给药相关（可能、很可能或肯定相关）且符合预先设定标准的不良事件（AE），包括任何需要长期使用皮质类固醇治疗或永久停用一种药物的条件。
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第1周期（42天）
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出现剂量限制性毒性（DLT）的参与者人数
大体时间：第1周期（42天）
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这是经历剂量限制性毒性（DLT）的参与者数量。
DLT被定义为与研究药物给药相关（可能、很可能或肯定）并满足预设标准的不良事件，包括任何需要长期皮质类固醇治疗或永久停用一种药物的状况。
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第1周期（42天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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按不良事件通用术语标准（CTCAE v5.0）评估的具有严重和/或非严重不良事件的参与者人数
大体时间：从首次研究干预开始至研究药物给药后30天内，监测/评估不良事件，持续时间最长约23个月。
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以下是按《不良事件通用术语标准》（CTCAE v5.0）评估的严重和/或非严重不良事件参与者人数。
非严重不良事件指任何不良的医疗事件。
严重不良事件指导致死亡、危及生命的不良药物体验、住院治疗、正常生活功能中断、先天性异常/出生缺陷，或危及患者或受试者并可能需要医疗或手术干预以防止上述结果之一的不良事件或疑似不良反应。
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从首次研究干预开始至研究药物给药后30天内，监测/评估不良事件，持续时间最长约23个月。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Jibran Ahmed, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
出版物和有用的链接
一般刊物
- Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, Hwu WJ, Topalian SL, Hwu P, Drake CG, Camacho LH, Kauh J, Odunsi K, Pitot HC, Hamid O, Bhatia S, Martins R, Eaton K, Chen S, Salay TM, Alaparthy S, Grosso JF, Korman AJ, Parker SM, Agrawal S, Goldberg SM, Pardoll DM, Gupta A, Wigginton JM. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2455-65. doi: 10.1056/NEJMoa1200694. Epub 2012 Jun 2.
- Lipson EJ, Drake CG. Ipilimumab: an anti-CTLA-4 antibody for metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2011 Nov 15;17(22):6958-62. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1595. Epub 2011 Sep 7.
- Conlon KC, Lugli E, Welles HC, Rosenberg SA, Fojo AT, Morris JC, Fleisher TA, Dubois SP, Perera LP, Stewart DM, Goldman CK, Bryant BR, Decker JM, Chen J, Worthy TA, Figg WD Sr, Peer CJ, Sneller MC, Lane HC, Yovandich JL, Creekmore SP, Roederer M, Waldmann TA. Redistribution, hyperproliferation, activation of natural killer cells and CD8 T cells, and cytokine production during first-in-human clinical trial of recombinant human interleukin-15 in patients with cancer. J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):74-82. doi: 10.1200/JCO.2014.57.3329. Epub 2014 Nov 17.
- Waldmann TA, Dubois S, Miljkovic MD, Conlon KC. IL-15 in the Combination Immunotherapy of Cancer. Front Immunol. 2020 May 19;11:868. doi: 10.3389/fimmu.2020.00868. eCollection 2020.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 180033
- 18-C-0033
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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转移性实体瘤的临床试验
-
AstraZeneca主动，不招人Adv Solid Malig - H&N SCC、ATM Pro / Def NSCLC、胃癌、乳腺癌和卵巢癌美国, 法国, 英国, 韩国
重组人IL-15的临床试验
-
National Cancer Institute (NCI)完全的头颈部鳞状细胞癌 | 复发性头颈癌 | 复发性肾细胞癌 | 复发性皮肤癌 | III期肾细胞癌 | IV 期皮肤黑色素瘤 AJCC v6 和 v7 | 复发性非小细胞肺癌 | IIIC 期皮肤黑色素瘤 AJCC v7 | IV 期肾细胞癌 | IIIA 期皮肤黑色素瘤 AJCC v7 | IIIB 期皮肤黑色素瘤 AJCC v7 | IV 期非小细胞肺癌 AJCC v7 | IIIA 期非小细胞肺癌 AJCC v7 | IIIB 期非小细胞肺癌 AJCC v7美国
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Masonic Cancer Center, University of Minnesota完全的
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National Cancer Institute (NCI)完全的蕈样肉芽肿 | 塞扎里综合症 | 成人 T 细胞淋巴瘤/白血病美国
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National Cancer Institute (NCI)完全的蕈样肉芽肿 | 塞扎里综合症 | 间变性大细胞淋巴瘤 | 外周 T 细胞淋巴瘤 NOS美国
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National Cancer Institute (NCI)终止
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NeoImmuneTechNational Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID); University of Nebraska终止