Rekombinantes Interleukin-15 in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab bei Menschen mit refraktärem Krebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte solide Tumor-Malignität haben, die metastasiert ist, oder behandlungsresistente Krebsarten, die nicht heilbar sind oder keine bekannten Maßnahmen oder Behandlungen haben, die mit einem Überlebensvorteil verbunden sind (wie vom Probanden oder dem Prüfarzt definiert). Die Aufnahme von Probanden mit Tumoren, die sicher biopsiert werden können, wird empfohlen.

Die Probanden müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit haben, die als größer oder gleich 1 Läsion definiert ist, die in größer oder gleich 1 Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-knotenförmige Läsionen und kurze Achse für Knotenläsionen) als größer genau gemessen werden kann größer oder gleich 20 mm bei herkömmlichen Techniken oder größer oder gleich 10 mm bei einem Spiral-Computertomographie (CT)-Scan.

Die Probanden müssen sich auf weniger als oder gleich Grad 1 NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) erholt haben oder sich von der Toxizität einer früheren Chemotherapie oder biologischen Therapie stabilisiert haben, die mehr als 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten früher verabreicht wurde, je nachdem, was kürzer ist.

Patienten, die Bisphosphonate/Denosumab gegen Krebs oder eine Hormontherapie gegen Prostatakrebs erhalten, können diese Therapie fortsetzen. Patienten mit Prostatakrebs müssen jedoch eine bestätigte metastatische Erkrankung haben, die trotz Hormontherapie fortgeschritten ist oder eine Hormontherapie abgelehnt oder nicht vertragen hat.

Alter größer oder gleich 18 Jahre.

ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2 (Karnofsky oder Lansky größer oder gleich 70 %.

Die Probanden müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

• Leukozyten größer oder gleich 2.000/mm^3
• absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.500/mm^3
• Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mm^3
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST/ALT kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder bei Lebermetastasen kleiner oder gleich dem 2,5-fachen ULN
• Serumkreatinin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen des institutionellen ULN ODER Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Serum-Kreatininspiegeln, die mehr als 1,5-mal höher sind als der institutionelle Normalwert
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.

Probanden mit inaktiven Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind geeignet. Inaktive ZNS-Metastasen sind definiert als: keine Symptome von Hirnmetastasen nach erfolgreicher definitiver Behandlung von Hirnmetastasen (chirurgische Resektion, Ganzhirnbestrahlung, stereotaktische Strahlentherapie oder eine Kombination davon) mit stabilem oder verbessertem röntgenologischem Erscheinungsbild in der Magnetresonanztomographie (MRT) Scan mindestens 1 Monat nach Abschluss der Behandlung.

Die Probanden haben möglicherweise zuvor eine Behandlung mit einem der 3 Wirkstoffe, die in dieser Studie verwendet werden, oder eine Behandlung mit anderen Checkpoint-Inhibitoren, solange sie sich von einer früheren Toxizität erholt haben. Probanden, bei denen zuvor eine Behandlung mit einer Kombination aus 2 der 3 in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe fortgeschritten war, sind nur für die Triplett-Kohorte geeignet.

Die Auswirkungen von Ipilimumab, Nivolumab und rhIL-15 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie, während des Behandlungsteils der Studie und für mindestens 5 Monate ( Frauen) und 7 Monate (Männer) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Bereitschaft zur Bereitstellung von Blut- und Biopsieproben für Forschungszwecke in der Expansionsphase der Studie.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten, die in den 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor C1D1 (6 Wochen vor Checkpoint-Inhibitoren wie Anti-CTLA-4 oder Anti-PD1/PD-L1 und für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C). Die Probanden dürfen in den 2 Wochen vor C1D1 keine Strahlentherapie erhalten haben. Patienten, die während der vorherigen Behandlung mit einem der Checkpoint-Inhibitoren einen irAE-Grad größer oder gleich 3 (ausgenommen Endokrinopathien) aufwiesen, sind von der Studie ausgeschlossen; Probanden mit Grad 1 oder 2 irAE (einschließlich schwerer UE), die sich zu Grad 1 aufgelöst haben, sind nach Ermessen des PI förderfähig.

Patienten mit primärem Hirntumor oder aktiven ZNS-Metastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.

Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie bei einem der Wirkstoffe in dieser Studie zurückzuführen sind.

Gleichzeitige Krebstherapie (einschließlich anderer Prüfsubstanzen) mit Ausnahme der Hormontherapie bei Brust- oder Prostatakrebs. Patienten, die zuvor gegen eine andere Krebsart behandelt wurden und weniger als ein Jahr krankheitsfrei waren, sind ausgeschlossen.

Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, kognitive Beeinträchtigung, Missbrauch von Wirkstoffen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Ansicht des Ermittlers dazu führen würden eine sichere Behandlung oder die Möglichkeit, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, ausschließen und die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.

Unfähigkeit oder Weigerung, während der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren oder das Vorhandensein einer Schwangerschaft oder aktives Stillen. Da es keine signifikanten präklinischen Informationen zum Risiko für einen Fötus oder ein Neugeborenes gibt, werden schwangere oder stillende Frauen von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.

Dokumentierte HIV-Infektion oder positive Serologie. Da die rhIL-15-Behandlung das Immunsystem der Probanden stimuliert, ihren Tumor anzugreifen, macht das defekte Immunsystem von Probanden mit HIV die Wahrscheinlichkeit, dass die Reaktionen auf diese Behandlung einen Nutzen bringen, viel geringer, und diese Probanden sind für diese Studie nicht geeignet.

Schweres Asthma in der Vorgeschichte (Personen mit leichtem Asthma in der Vorgeschichte, die ein Nicht-Kortikosteroid einnehmen oder auf dieses umgestellt werden können

bronchodilatatorische Therapien sind förderfähig).

Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Die Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt.