Interleucina-15 recombinante en combinación con inhibidores de puntos de control Nivolumab e ipilimumab en personas con cánceres refractarios

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los sujetos deben tener una neoplasia maligna de tumor sólido histológicamente confirmada que sea metastásica o cánceres refractarios al tratamiento que no sean curables o que no tengan medidas o tratamientos conocidos que estén asociados con una ventaja de supervivencia (según lo defina el sujeto o el médico investigador). Se recomienda la inscripción de sujetos con tumores a los que se les pueda realizar una biopsia de manera segura.

Los sujetos deben tener una enfermedad evaluable o medible definida como mayor o igual a 1 lesión que se puede medir con precisión en mayor o igual a 1 dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como mayor mayor o igual a 20 mm con técnicas convencionales o mayor o igual a 10 mm con una tomografía computarizada (TC) helicoidal.

Los sujetos deben haberse recuperado a menos o igual al grado 1 Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del NCI o estabilizados de la toxicidad de la quimioterapia previa o la terapia biológica administrada más de 4 semanas o 5 vidas medias antes, lo que sea más corto.

Los sujetos que reciben bisfosfonatos/denosumab para cualquier tipo de cáncer o que reciben terapia hormonal para el cáncer de próstata pueden continuar con esta terapia. Sin embargo, los sujetos con cáncer de próstata deben tener una enfermedad metastásica confirmada que haya progresado a pesar de la terapia hormonal o rechazar o no tolerar la terapia hormonal.

Edad mayor o igual a 18 años.

Estado funcional ECOG menor o igual a 2 (Karnofsky o Lansky mayor o igual al 70 %).

Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

• leucocitos mayor o igual a 2,000/mm^3
• recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1500/mm^3
• plaquetas mayores o iguales a 100,000/mm^3
• bilirrubina total inferior o igual a 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• AST/ALT inferior o igual a 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) o si hay metástasis hepáticas, inferior o igual a 2,5 veces el LSN
• Creatinina sérica inferior o igual a 1,5 veces el LSN institucional, O Aclaramiento de creatinina superior o igual a 50 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina sérica superiores a 1,5 veces más de lo normal institucional
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.

Los sujetos con metástasis inactiva del sistema nervioso central (SNC) son elegibles. La metástasis inactiva del SNC se define como: ausencia de síntomas de metástasis cerebrales después del tratamiento definitivo exitoso de metástasis cerebrales (resección quirúrgica, irradiación de todo el cerebro, radioterapia estereotáctica o una combinación de estos) con apariencia radiográfica estable o mejorada en imágenes de resonancia magnética (IRM) exploración al menos 1 mes después de la finalización del tratamiento.

Los sujetos pueden haber progresado previamente en el tratamiento con uno de los 3 agentes que se utilizan en este ensayo o en el tratamiento con otros inhibidores de puntos de control, siempre que se hayan recuperado de la toxicidad anterior. Los sujetos que progresaron previamente en el tratamiento con una combinación de cualquiera de los 2 de los 3 agentes que se utilizan en este ensayo son elegibles para la cohorte triple únicamente.

Se desconocen los efectos de ipilimumab, nivolumab y rhIL-15 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la parte de tratamiento del estudio y durante un mínimo de 5 meses ( mujeres) y 7 meses (hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Voluntad de proporcionar muestras de sangre y biopsia para fines de investigación si se encuentra en la fase de expansión del estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Sujetos que hayan recibido cualquier terapia citotóxica previa, inmunoterapia, cirugía mayor, vacunas antitumorales o anticuerpos monoclonales en las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, antes de C1D1 (6 semanas antes para inhibidores de puntos de control como anti-CTLA-4 o anti-PD1/PD-L1 y para nitrosoureas o mitomicina C). Los sujetos no deben haber recibido radioterapia en las 2 semanas anteriores a C1D1. Los sujetos que tuvieron un grado mayor o igual a 3 irAE (excluyendo endocrinopatías) durante el tratamiento previo con uno de los inhibidores de puntos de control están excluidos del ensayo; los sujetos que tenían irAE de grado 1 o 2 (incluidos los EA graves) que se han resuelto en el grado 1 son elegibles a discreción del PI.

Los sujetos con cánceres cerebrales primarios o metástasis activas del SNC deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.

Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cualquiera de los agentes de este ensayo.

Terapia contra el cáncer concurrente (incluidos otros agentes en investigación) con la excepción de la terapia hormonal para el cáncer de mama o de próstata. Se excluyen los pacientes que han recibido tratamiento para un cáncer diferente previamente y han estado libres de enfermedad por menos de un año.

Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, deterioro cognitivo, abuso de sustancias activas o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del investigador, impedir un tratamiento seguro o la capacidad de dar un consentimiento informado y limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.

Incapacidad o negativa a practicar métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia o presencia de embarazo o lactancia activa. Debido a que no hay información preclínica significativa sobre el riesgo para un feto o un recién nacido, las mujeres embarazadas o lactantes serán excluidas de la participación en este ensayo.

Infección por VIH documentada o serología positiva. Dado que el tratamiento con rhIL-15 estimula el sistema inmunitario de los sujetos para atacar su tumor, el sistema inmunitario defectuoso de los sujetos con VIH hace que las respuestas a este tratamiento tengan muchas menos probabilidades de proporcionar beneficios y estos sujetos no son elegibles para este ensayo.

Antecedentes de asma grave (sujetos con antecedentes de asma leve que reciben o pueden cambiar a tratamiento sin corticosteroides)

los regímenes de broncodilatadores son elegibles).

Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Se permite el uso de corticoides inhalados.