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Interleukine-15 recombinante en association avec les inhibiteurs de point de contrôle nivolumab et ipilimumab chez les personnes atteintes de cancers réfractaires

9 mars 2024 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Étude de phase I de l'interleukine 15 recombinante en association avec des inhibiteurs de point de contrôle nivolumab et ipilimumab chez des sujets atteints de cancers réfractaires

Arrière plan:

Le médicament IL-15 active le système immunitaire. Les médicaments nivolumab et ipilimumab débloquent les cellules immunitaires. Ensemble, les médicaments peuvent permettre aux cellules immunitaires de reconnaître et d'attaquer les cellules cancéreuses, ce qui provoque le rétrécissement des tumeurs.

Objectif:

Tester les effets et la dose maximale d'IL-15, de nivolumab et d'ipilimumab.

Admissibilité:

Personnes âgées de 18 ans et plus atteintes d'un cancer qui ne répond pas au traitement

Concevoir:

Les participants seront sélectionnés avec :

  • Antécédents médicaux
  • Examen physique
  • Tests cardiaques, sanguins et urinaires
  • Numérisations

Biopsie tumorale : Une petite aiguille prélève un échantillon de tumeur.

Les participants seront dans 1 des 3 groupes de traitement :

  • IL-15 avec nivolumab
  • IL-15 avec ipilimumab
  • IL-15 avec nivolumab et ipilimumab

Les participants prendront les médicaments en quatre cycles de 6 semaines. L'IL-15 est injecté sous la peau. Les deux autres médicaments sont injectés dans une veine du bras pendant 60 à 90 minutes. Les participants peuvent avoir besoin de rester à l'hôpital 2 à 3 heures après la première dose de tout médicament pour surveiller les effets secondaires.

Chaque cycle comprendra :

  • Analyses de sang et d'urine hebdomadaires
  • 5 injections d'IL-15
  • 1 injection d'ipilimumab si applicable
  • 3 injections de nivolumab si applicable
  • Scans et biopsie tumorale au jour 42

Après le cycle 4, les participants arrêteront de prendre IL-15. Ils continueront à prendre les autres médicaments jusqu'à ce qu'ils ne puissent plus tolérer les effets secondaires ou que leur cancer s'aggrave. Ces cycles comprendront :

  • Tests sanguins sur 3-4 jours
  • Analyses d'urine sur 1 jour
  • 1 injection d'ipilimumab si applicable
  • 3 injections de nivolumab si applicable
  • Scanne tous les deux cycles

Après l'arrêt du traitement par les participants, leur médecin surveillera leurs effets secondaires pendant 4 mois ou jusqu'à ce qu'ils disparaissent.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

CONTEXTE:

  • L'IL-15 est une cytokine stimulatrice qui active le système immunitaire, induisant la prolifération des lymphocytes T et des cellules NK. Il a été démontré que l'administration d'IL-15 humaine recombinante (rhIL-15) entraîne une augmentation spectaculaire des cellules T CD8+ et des cellules NK circulantes ; ces changements dans les populations de cellules immunitaires suggèrent un potentiel d'activité anti-tumorale.
  • Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, notamment le nivolumab (anti-PD-1) et l'ipilimumab (anti-CTLA-4), bloquent l'engagement de voies de signalisation spécifiques des lymphocytes T par les cellules tumorales. Ces voies régulatrices agissent généralement pour réguler négativement l'activité des lymphocytes T et sont cooptées par les tumeurs pour permettre aux cellules malignes d'échapper à la réponse immunitaire.
  • La combinaison de rhIL-15 avec deux thérapies d'inhibiteur de point de contrôle a le potentiel de conduire à une activation immunitaire accrue, entraînant des réponses anti-tumorales des lymphocytes T qui sont efficaces dans les cancers réfractaires.

OBJECTIF PRINCIPAL:

- Déterminer la sécurité, le profil de toxicité, la toxicité limitant la dose (DLT) et les doses maximales tolérées (DMT) de l'administration sous-cutanée de rhIL-15 administrée en association avec l'anticorps anti-CTLA-4 ipilimumab et l'anticorps anti-PD-1 nivolumab chez les patients atteints de cancers métastatiques ou réfractaires au traitement.

OBJECTIF EXPLORATOIRE :

  • Évaluer l'activité clinique de la thérapie combinée rhIL-15, ipilimumab et nivolumab, caractérisée par le taux de réponse RECIST 1.1 et immunitaire RECIST (iRECIST) des patients traités dans cet essai.
  • Étudier les effets biologiques de cette combinaison sur les sous-ensembles de lymphocytes T circulants et sur l'expression de PD-1/PD-L1 et l'activation des cellules immunitaires dans le tissu tumoral.

ADMISSIBILITÉ:

- Patients âgés de plus de 18 ans atteints d'une tumeur maligne solide histologiquement confirmée qui est un cancer métastatique ou réfractaire au traitement.

ÉTUDIER LE DESIGN:

  • Les 4 à 6 premiers patients inscrits à l'étude seront placés dans des doublets de tête avec une combinaison de rhIL-15 et nivolumab OU ipilimumab ; une fois que la toxicité est éliminée dans les deux doublets (c'est-à-dire que 2 patients inscrits sur chaque doublet restent exempts de DLT pendant 6 semaines) et qu'une analyse de sécurité est examinée et approuvée par l'IRB, de nouveaux patients seront inscrits directement sur la combinaison d'agents triples.
  • Pendant les quatre premiers cycles de 42 jours du triplet, les patients recevront de la rhIL-15 SC les jours 1 à 8 et 22 à 29, du nivolumab intraveineux (IV) aux jours 8, 22 et 36 et de l'ipilimumab IV au jour 8. Les cycles 5 et suivants n'incluront pas de traitement avec rhIL-15.
  • Les patients seront encouragés à signaler tous les événements indésirables, compte tenu de la forte probabilité de toxicités avec la trithérapie.
  • Le sang pour les critères d'évaluation de la MP sera collecté tout au long de l'étude et des biopsies tumorales seront collectées avant le traitement et sur C1D42 (facultatif pendant la phase d'escalade des doublets et des triplets, obligatoire pendant la phase d'expansion des triplets)

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

50

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • Recrutement
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Contact:
          • For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
          • Numéro de téléphone: 888-624-1937

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les sujets doivent avoir une tumeur maligne solide histologiquement confirmée qui est métastatique ou des cancers réfractaires au traitement qui ne sont pas curables ou qui n'ont pas de mesures ou de traitements connus associés à un avantage de survie (tel que défini par le sujet ou le médecin investigateur). Le recrutement de sujets atteints de tumeurs pouvant être biopsiées en toute sécurité est encouragé.

Les sujets doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable définie comme supérieure ou égale à 1 lésion qui peut être mesurée avec précision dans une dimension supérieure ou égale à 1 dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non nodales et axe court pour les lésions nodales) comme plus grand supérieure ou égale à 20 mm avec les techniques conventionnelles ou supérieure ou égale à 10 mm avec une tomodensitométrie spirale.

Les sujets doivent s'être rétablis à un niveau inférieur ou égal aux Critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 1 ou être stabilisés à la suite de la toxicité d'une chimiothérapie ou d'une thérapie biologique antérieure administrée plus de 4 semaines ou 5 demi-vies plus tôt, selon la période la plus courte.

Les sujets sous bisphosphonates/denosumab pour tout cancer ou sous traitement hormonal pour le cancer de la prostate peuvent poursuivre ce traitement. Cependant, les sujets atteints d'un cancer de la prostate doivent avoir une maladie métastatique confirmée qui a progressé malgré l'hormonothérapie ou ont refusé ou sont intolérants à l'hormonothérapie.

Âge supérieur ou égal à 18 ans.

Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2 (Karnofsky ou Lansky supérieur ou égal à 70 %).

Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes supérieurs ou égaux à 2 000/mm^3
  • nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 500/mm^3
  • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mm^3
  • bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • AST/ALT inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou en cas de métastase hépatique, inférieur ou égal à 2,5 fois la LSN
  • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN institutionnelle, OU Clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 mL/min/1,73 m2 pour les sujets ayant des taux de créatinine sérique supérieurs à 1,5 fois supérieurs à la normale institutionnelle
  • Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
  • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.

Les sujets présentant des métastases inactives du système nerveux central (SNC) sont éligibles. Les métastases inactives du SNC sont définies comme : aucun symptôme de métastases cérébrales après un traitement définitif réussi des métastases cérébrales (résection chirurgicale, irradiation du cerveau entier, radiothérapie stéréotaxique ou une combinaison de ceux-ci) avec un aspect radiographique stable ou amélioré à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) scanner au moins 1 mois après la fin du traitement.

Les sujets peuvent avoir déjà progressé sous un traitement avec l'un des 3 agents utilisés dans cet essai ou un traitement avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle, tant qu'ils se sont remis d'une toxicité antérieure. Les sujets qui ont précédemment progressé sous traitement avec une combinaison de 2 des 3 agents utilisés dans cet essai ne sont éligibles que pour la cohorte de triplés.

Les effets de l'ipilimumab, du nivolumab et de la rhIL-15 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la partie traitement de l'étude et pendant au moins 5 mois ( femmes) et 7 mois (hommes) après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Volonté de fournir des échantillons de sang et de biopsie à des fins de recherche si la phase d'expansion de l'étude est en cours.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

- Sujets ayant reçu un traitement cytotoxique, une immunothérapie, une intervention chirurgicale majeure, des vaccins antitumoraux ou des anticorps monoclonaux au cours des 4 semaines ou des 5 demi-vies, selon la plus courte, avant C1D1 (6 semaines avant pour les inhibiteurs de point de contrôle tels que les anti-CTLA-4 ou anti-PD1/PD-L1 et pour les nitrosourées ou la mitomycine C). Les sujets ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie dans les 2 semaines précédant C1D1. Les sujets qui avaient un grade supérieur ou égal à 3 irAE (à l'exclusion des endocrinopathies) lors d'un traitement antérieur avec l'un des inhibiteurs de point de contrôle sont exclus de l'essai ; les sujets qui ont eu des EI de grade 1 ou 2 (y compris des EI graves) qui se sont résolus au grade 1 sont éligibles à la discrétion du PI.

Les sujets atteints de cancers primitifs du cerveau ou de métastases actives du SNC doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des effets indésirables neurologiques et autres.

Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'un des agents de cet essai.

Traitement anticancéreux concomitant (y compris d'autres agents expérimentaux) à l'exception de l'hormonothérapie pour le cancer du sein ou de la prostate. Les patients qui ont déjà reçu un traitement pour un cancer différent et qui sont sans maladie depuis moins d'un an sont exclus.

Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une déficience cognitive, une toxicomanie active ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui, de l'avis de l'enquêteur, empêcher un traitement sûr ou la capacité de donner un consentement éclairé et limiter le respect des exigences de l'étude.

Incapacité ou refus de pratiquer une contraception efficace pendant le traitement ou présence d'une grossesse ou d'un allaitement actif. Comme il n'existe aucune information préclinique significative concernant le risque pour le fœtus ou le nouveau-né, les femmes enceintes ou allaitantes seront exclues de la participation à cet essai.

Infection à VIH documentée ou sérologie positive. Étant donné que le traitement par rhIL-15 stimule le système immunitaire des sujets pour attaquer leur tumeur, le système immunitaire défectueux des sujets infectés par le VIH rend les réponses à ce traitement beaucoup moins susceptibles d'apporter des bénéfices et ces sujets ne sont pas éligibles pour cet essai.

Antécédents d'asthme sévère (sujets ayant des antécédents d'asthme léger qui prennent ou peuvent passer à un traitement sans corticostéroïde

traitements bronchodilatateurs sont éligibles).

Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés est autorisée.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: doublet d'entrée A
doublet initial pour l'évaluation initiale de l'innocuité : rhIL-15 administrée par voie SC les jours 1 à 8 et 22 à 29 + ipilimumab (anti-CTLA-4) administré par voie intraveineuse au jour 8 (les doses d'IL-15 sont limitées aux 4 premiers cycles uniquement)
Médicament: rhIL-15
L'IL-15 est une cytokine stimulatrice qui active le système immunitaire, induisant la prolifération des lymphocytes T et des cellules NK. Il a été démontré que l'administration d'IL-15 humaine recombinante (rhIL-15) entraîne une augmentation spectaculaire des cellules T CD8+ et des cellules NK circulantes ; ces changements dans les populations de cellules immunitaires suggèrent un potentiel d'activité anti-tumorale.
Médicament: Ipilimumab
L'ipilimumab est un anticorps monoclonal entièrement humain contre CTLA-4, un récepteur présent à la surface des lymphocytes T activés qui fonctionne comme un point de contrôle immunitaire. Les voies des points de contrôle immunitaires agissent généralement pour réguler négativement l'activité des lymphocytes T et sont cooptées par les tumeurs pour permettre aux cellules malignes d'échapper à la réponse immunitaire. Le blocage de l'engagement de CTLA-4 avec l'ipilimumab permet aux cellules T infiltrantes de monter une réponse anti-tumorale. L'ipilimumab est approuvé par la FDA pour le traitement de certains patients atteints de mélanome et a également montré une activité clinique dans d'autres types de tumeurs.
Expérimental: doublet d'entrée B
doublet initial pour l'évaluation initiale de l'innocuité : rhIL-15 administrée par voie SC les jours 1 à 8 et 22 à 29 + nivolumab (anti-PD1) administré par voie intraveineuse aux jours 8, 22 et 36 (les doses d'IL-15 sont limitées aux 4 premiers cycles seulement)
Médicament: rhIL-15
L'IL-15 est une cytokine stimulatrice qui active le système immunitaire, induisant la prolifération des lymphocytes T et des cellules NK. Il a été démontré que l'administration d'IL-15 humaine recombinante (rhIL-15) entraîne une augmentation spectaculaire des cellules T CD8+ et des cellules NK circulantes ; ces changements dans les populations de cellules immunitaires suggèrent un potentiel d'activité anti-tumorale.
Médicament: Nivolumab
Le nivolumab est un anticorps monoclonal humanisé contre la mort programmée 1 (PD-1), un récepteur présent à la surface des lymphocytes T activés qui fonctionne comme un point de contrôle immunitaire. L'un des ligands de PD-1, PD-L1, est couramment exprimé par les cellules tumorales. Semblable à l'inhibition de la voie CTLA-4 par l'ipilimumab, le blocage de la signalisation PD-1/PD-L1 par le nivolumab permet aux cellules T infiltrantes de monter une réponse immunitaire contre la tumeur. Le nivolumab est approuvé en tant qu'agent unique pour plusieurs types de cancer, ainsi que pour le traitement du mélanome avancé en association avec l'ipilimumab.
Expérimental: triolet
combinaison de triplets
Médicament: rhIL-15
L'IL-15 est une cytokine stimulatrice qui active le système immunitaire, induisant la prolifération des lymphocytes T et des cellules NK. Il a été démontré que l'administration d'IL-15 humaine recombinante (rhIL-15) entraîne une augmentation spectaculaire des cellules T CD8+ et des cellules NK circulantes ; ces changements dans les populations de cellules immunitaires suggèrent un potentiel d'activité anti-tumorale.
Médicament: Ipilimumab
L'ipilimumab est un anticorps monoclonal entièrement humain contre CTLA-4, un récepteur présent à la surface des lymphocytes T activés qui fonctionne comme un point de contrôle immunitaire. Les voies des points de contrôle immunitaires agissent généralement pour réguler négativement l'activité des lymphocytes T et sont cooptées par les tumeurs pour permettre aux cellules malignes d'échapper à la réponse immunitaire. Le blocage de l'engagement de CTLA-4 avec l'ipilimumab permet aux cellules T infiltrantes de monter une réponse anti-tumorale. L'ipilimumab est approuvé par la FDA pour le traitement de certains patients atteints de mélanome et a également montré une activité clinique dans d'autres types de tumeurs.
Médicament: Nivolumab
Le nivolumab est un anticorps monoclonal humanisé contre la mort programmée 1 (PD-1), un récepteur présent à la surface des lymphocytes T activés qui fonctionne comme un point de contrôle immunitaire. L'un des ligands de PD-1, PD-L1, est couramment exprimé par les cellules tumorales. Semblable à l'inhibition de la voie CTLA-4 par l'ipilimumab, le blocage de la signalisation PD-1/PD-L1 par le nivolumab permet aux cellules T infiltrantes de monter une réponse immunitaire contre la tumeur. Le nivolumab est approuvé en tant qu'agent unique pour plusieurs types de cancer, ainsi que pour le traitement du mélanome avancé en association avec l'ipilimumab.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Innocuité, profil de toxicité, toxicité limitant la dose (DLT) et doses maximales tolérées (MTD)
Délai: Cycle 1
Déterminer l'innocuité, le profil de toxicité, les DLT et la DMT de la rhIL-15 administrée par voie sous-cutanée pendant 8 jours consécutifs en association avec des anticorps monoclonaux anti-CTLA-4 et anti-PD1, chez des patients atteints de cancers métastatiques ou réfractaires au traitement qui ne sont pas curables ou n'ont pas de mesures ou de traitements connus qui sont associés à un avantage de survie.
Cycle 1

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jibran Ahmed, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

5 février 2018

Achèvement primaire (Estimé)

1 décembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 décembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

2 janvier 2018

Première publication (Réel)

3 janvier 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 mars 2024

Dernière vérification

5 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 180033
  • 18-C-0033

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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