Rekombináns interleukin-15 ellenőrzőpont-gátlókkal, nivolumabbal és ipilimumabbal kombinálva refrakter rákos betegeknél

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

Az alanyoknak szövettanilag igazolt rosszindulatú szolid tumorral kell rendelkezniük, amely áttétes vagy kezelésre nem reagáló rák, amely nem gyógyítható, vagy nem rendelkeznek ismert intézkedésekkel vagy kezelésekkel, amelyek túlélési előnnyel járnak (az alany vagy a vizsgálóorvos által meghatározottak szerint). A biztonságosan biopsziával vehető daganatos alanyok felvétele javasolt.

Az alanyoknak értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet 1-nél nagyobb vagy azzal egyenlő lézióként határoztak meg, amely pontosan mérhető 1-nél nagyobb vagy egyenlő dimenzióban (a nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, a csomóponti elváltozások esetében pedig a rövid tengely), mint nagyobb. 20 mm vagy egyenlő hagyományos technikákkal, vagy legalább 10 mm spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal.

Az alanyoknak legalább 1. fokozatúnak kell felépülniük, mint az NCI közös terminológiai kritériumai a mellékhatásokhoz (CTCAE), vagy stabilizálódniuk kell a korábbi kemoterápia vagy biológiai terápia toxicitása miatt több mint 4 héttel vagy 5 felezési idővel korábban, attól függően, hogy melyik a rövidebb.

Bármely rák miatt biszfoszfonátot/denozumabot kapó alanyok, vagy prosztatarák miatt hormonterápiát kapnak, folytathatják ezt a kezelést. Mindazonáltal a prosztatarákos alanyoknak igazolt metasztatikus betegségben kell lenniük, amely a hormonterápia ellenére előrehaladt, vagy elutasította a hormonterápiát, vagy intoleranciát mutat rá.

18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor.

Az ECOG teljesítmény állapota kisebb vagy egyenlő, mint 2 (Karnofsky vagy Lansky nagyobb vagy egyenlő, mint 70%.

Az alanyoknak normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

• 2000/mm^3 vagy annál nagyobb leukociták
• abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1500/mm^3
• 100 000/mm^3 vagy annál nagyobb vérlemezkék
• az összbilirubin a normál intézményi felső határának (ULN) legfeljebb 1,5-szerese
• Az AST/ALT a normál intézményi felső határának (ULN) 1,5-szerese vagy azzal egyenlő, vagy májmetasztázis esetén a normálérték felső határának 2,5-szerese vagy egyenlő
• A szérum kreatininszintje az intézményi ULN 1,5-szerese vagy egyenlő, VAGY kreatinin-clearance legalább 50 ml/perc/1,73 m2 azoknál az alanyoknál, akiknél a szérum kreatinin szintje meghaladja az intézményi normálérték 1,5-szeresét
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés jele van, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.

Az inaktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező alanyok alkalmasak. Az inaktív központi idegrendszeri áttét a következőképpen definiálható: az agyi metasztázisok sikeres végleges kezelése (műtéti reszekció, teljes agy besugárzása, sztereotaxiás sugárterápia vagy ezek kombinációja) után nincs agyi áttét tünetei, stabil vagy javított radiográfiai megjelenés a mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) szkennelés legalább 1 hónappal a kezelés befejezése után.

Előfordulhat, hogy az alanyok korábban előrehaladtak az ebben a vizsgálatban használt 3 szer valamelyikével, vagy más ellenőrzőpont-inhibitorokkal végzett kezelés során, feltéve, hogy a korábbi toxicitásból felépültek. Azok az alanyok, akiknek korábban előrehaladott volt a kezelés a 3 közül a 3 szer közül bármelyik kombinációjával, csak a hármas kohorszra jogosultak.

Az ipilimumab, a nivolumab és az rhIL-15 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálat kezelési szakaszában, és legalább 5 hónapig. nők) és 7 hónappal (férfiak) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Hajlandóság vér- és biopsziás minták biztosítására kutatási célokra, ha a vizsgálat bővítési szakaszában van.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

Azok az alanyok, akik korábban citotoxikus terápiát, immunterápiát, nagy műtétet, daganatellenes vakcinát vagy monoklonális antitestet kaptak a C1D1 előtti 4 hét vagy 5 felezési idő (amelyik rövidebb) során (az ellenőrzőpont-gátlók, például az anti-CTLA-4 esetében 6 héttel korábban vagy anti-PD1/PD-L1 és nitrozoureák vagy mitomicin C). Az alanyok nem részesültek sugárkezelésben a C1D1-et megelőző 2 hétben. Azokat a vizsgálati alanyokat, akiknél az irAE 3-as vagy azzal egyenlő fokozata volt (kivéve az endokrinopátiákat) az egyik ellenőrzőpont-gátlóval végzett korábbi kezelés során, kizárják a vizsgálatból; az 1. vagy 2. fokozatú irAE-vel (beleértve a súlyos nemkívánatos eseményeket is) szenvedő alanyok, amelyek 1. fokozatba rendeződtek, jogosultak a PI belátása szerint.

Az elsődleges agyrákban vagy aktív központi idegrendszeri áttétben szenvedő alanyokat ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból, mert rossz prognózisuk van, és mert gyakran fejlődik ki náluk progresszív neurológiai diszfunkció, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.

A kórtörténetben előforduló allergiás reakciók, amelyek hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók, mint a jelen kísérletben szereplő anyagok bármelyike.

Egyidejű rákellenes terápia (beleértve az egyéb vizsgálati szereket is), kivéve a mell- vagy prosztatarák hormonterápiáját. Azok a betegek, akik korábban más rák miatt kaptak kezelést, és egy évnél rövidebb ideig voltak betegségtől mentesek, nem tartoznak ide.

Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, a kognitív károsodást, a hatóanyaggal való visszaélést vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint kizárják a biztonságos kezelést vagy a tájékozott beleegyezés lehetőségét, és korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.

A hatékony fogamzásgátlás gyakorlásának képtelensége vagy megtagadása a terápia során, illetve terhesség vagy aktív szoptatás fennállása esetén. Mivel nincs jelentős preklinikai információ a magzatot vagy újszülöttet érintő kockázatokról, a terhes vagy szoptató nőket kizárják a vizsgálatból.

Dokumentált HIV-fertőzés vagy pozitív szerológia. Mivel az rhIL-15 kezelés serkenti az alanyok immunrendszerét, hogy megtámadja a daganatukat, a HIV-fertőzött alanyok hibás immunrendszere miatt az erre a kezelésre adott válaszok sokkal kevésbé valószínűek, hogy előnyösek legyenek, és ezek az alanyok nem jogosultak ebbe a kísérletbe.

Súlyos asztma anamnézisében (olyan személyek, akiknek a kórtörténetében enyhe asztma szerepel, vagy akik nem kortikoszteroidra váltanak át

hörgőtágító kezelések alkalmasak).

Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy az anamnézisben előforduló olyan autoimmun betegség, amely kiújulhat, és amely befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is. Az inhalációs kortikoszteroidok használata megengedett.