Rekombinant interleukin-15 i kombination med checkpoint-hæmmere Nivolumab og Ipilimumab hos mennesker med refraktær cancer

• INKLUSIONSKRITERIER:

Forsøgspersoner skal have histologisk bekræftet solid tumor malignitet, der er metastatisk eller behandlingsrefraktær cancer, som ikke kan helbredes eller ikke har kendte foranstaltninger eller behandlinger, der er forbundet med en overlevelsesfordel (som defineret af forsøgspersonen eller lægens investigator). Tilmelding af forsøgspersoner med tumorer, der sikkert kan biopsieres, tilskyndes.

Forsøgspersoner skal have evaluerbar eller målbar sygdom defineret som større end eller lig med 1 læsion, der kan måles nøjagtigt i større end eller lig med 1 dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som større end eller lig med 20 mm med konventionelle teknikker eller større end eller lig med 10 mm med en spiral computertomografi (CT) scanning.

Forsøgspersoner skal have restitueret sig til mindre end eller lig med grad 1 NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) eller stabiliseret fra toksicitet fra tidligere kemoterapi eller biologisk terapi administreret mere end 4 uger eller 5 halveringstider tidligere, alt efter hvad der er kortest.

Forsøgspersoner på bisphosphonater/denosumab for enhver kræftform eller i hormonbehandling mod prostatacancer kan fortsætte denne behandling. Imidlertid skal forsøgspersoner med prostatacancer have bekræftet metastatisk sygdom, der er udviklet på trods af hormonbehandling eller nægtet eller er intolerant over for hormonbehandling.

Alder større end eller lig med 18 år.

ECOG-ydelsesstatus mindre end eller lig med 2 (Karnofsky eller Lansky større end eller lig med 70 %.

Forsøgspersoner skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• leukocytter større end eller lig med 2.000/mm^3
• absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1.500/mm^3
• blodplader større end eller lig med 100.000/mm^3
• total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• ASAT/ALT mindre end eller lig med 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN), eller hvis levermetastaser, mindre end eller lig med 2,5 gange ULN
• Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 gange institutionel ULN, ELLER kreatininclearance større end eller lig med 50 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med serumkreatininniveauer større end 1,5 gange højere end institutionel normal
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.

Personer med inaktivt centralnervesystem (CNS) metastaser er kvalificerede. Inaktiv CNS-metastase er defineret som: ingen symptomer på hjernemetastaser efter vellykket endelig behandling af hjernemetastaser (kirurgisk resektion, helhjernebestråling, stereotaktisk strålebehandling eller en kombination af disse) med stabilt eller forbedret radiografisk udseende på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning mindst 1 måned efter afsluttet behandling.

Forsøgspersoner kan tidligere være gået videre med behandling med et af de 3 midler, der anvendes i dette forsøg eller behandling med andre checkpoint-hæmmere, så længe de er kommet sig over tidligere toksicitet. Forsøgspersoner, der tidligere er gået videre med behandling med en kombination af 2 af de 3 midler, der anvendes i dette forsøg, er kun kvalificerede til tripletkohorten.

Effekten af ​​ipilimumab, nivolumab og rhIL-15 på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, under behandlingsdelen af ​​undersøgelsen og i minimum 5 måneder ( kvinder) og 7 måneder (mænd) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Vilje til at give blod- og biopsiprøver til forskningsformål, hvis undersøgelsen er i udvidelsesfasen.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget cytotoksisk behandling, immunterapi, større operationer, antitumorvacciner eller monoklonale antistoffer inden for de 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før C1D1 (6 uger før for checkpoint-hæmmere såsom anti-CTLA-4) eller anti-PD1/PD-L1 og for nitrosourea eller mitomycin C). Forsøgspersoner må ikke have modtaget strålebehandling i de 2 uger før C1D1. Forsøgspersoner, der havde en grad større end eller lig med 3 irAE (eksklusive endokrinopatier) under tidligere behandling med en af ​​checkpoint-hæmmerne, er udelukket fra forsøget; fag, der havde grad 1 eller 2 irAE (inklusive alvorlige AE'er), der har løst til grad 1, er kvalificerede efter PI's skøn.

Forsøgspersoner med primær hjernecancer eller aktive CNS-metastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.

Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nogen af ​​midlerne i dette forsøg.

Samtidig anticancerterapi (inklusive andre forsøgsmidler) med undtagelse af hormonbehandling til bryst- eller prostatacancer. Patienter, der tidligere har modtaget behandling for en anden kræftsygdom og har været sygdomsfri i mindre end et år, er udelukket.

Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, kognitiv svækkelse, aktiv stofmisbrug eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, som efter investigator ville udelukke sikker behandling eller evnen til at give informeret samtykke og begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

Manglende evne eller afvisning af at anvende effektiv prævention under behandling eller tilstedeværelse af graviditet eller aktiv amning. Da der ikke er nogen væsentlig præklinisk information om risikoen for et foster eller et nyfødt spædbarn, vil gravide eller ammende kvinder blive udelukket fra deltagelse i dette forsøg.

Dokumenteret HIV-infektion eller positiv serologi. Da rhIL-15-behandling stimulerer forsøgspersonernes immunsystem til at angribe deres tumor, gør det defekte immunsystem hos forsøgspersoner med HIV meget mindre tilbøjelige til at give fordele, og disse forsøgspersoner er ikke kvalificerede til dette forsøg.

Anamnese med svær astma (personer med en anamnese med mild astma, der er på eller kan skifte til ikke-kortikosteroid

bronkodilatatorregimer er kvalificerede).

Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, som kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes. Brug af inhalerede kortikosteroider er tilladt.