Рекомбинантный интерлейкин-15 в комбинации с ингибиторами контрольных точек ниволумаб и ипилимумаб у людей с рефрактерным раком

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Субъекты должны иметь гистологически подтвержденную солидную злокачественную опухоль, которая является метастатической, или не поддающийся лечению рак, который не излечим или не имеет известных мер или методов лечения, связанных с преимуществом в выживаемости (как определено субъектом или врачом-исследователем). Приветствуется регистрация субъектов с опухолями, которые можно безопасно подвергнуть биопсии.

Субъекты должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание, определяемое как большее или равное 1 поражению, которое может быть точно измерено в большем или равном 1 измерению (самый длинный диаметр должен быть записан для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как больше больше или равно 20 мм при использовании традиционных методов или больше или равно 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ).

Субъекты должны были выздороветь до уровня ниже или равного 1-й степени по общим терминологическим критериям нежелательных явлений NCI (CTCAE) или стабилизироваться после токсичности предшествующей химиотерапии или биологической терапии, назначаемой более чем за 4 недели или за 5 периодов полураспада ранее, в зависимости от того, что короче.

Субъекты, принимающие бисфосфонаты/деносумаб при любом раке или принимающие гормональную терапию при раке предстательной железы, могут продолжать эту терапию. Однако у субъектов с раком предстательной железы должно быть подтвержденное метастатическое заболевание, которое прогрессировало, несмотря на гормональную терапию, или отказ или непереносимость гормональной терапии.

Возраст больше или равен 18 годам.

Состояние работоспособности по ECOG меньше или равно 2 (по Карновскому или Лански больше или равно 70%).

Субъекты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

• лейкоциты больше или равны 2000/мм^3
• абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно 1500/мм^3
• тромбоциты больше или равны 100 000/мм^3
• общий билирубин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы (ВГН)
• АСТ/АЛТ меньше или равно 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы (ВГН) или, если есть метастазы в печень, меньше или равно 2,5-кратному ВГН
• Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5-кратной ВГН учреждения, ИЛИ Клиренс креатинина больше или равен 50 мл/мин/1,73 м2 для субъектов с уровнем креатинина в сыворотке более чем в 1,5 раза выше нормы учреждения
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

К участию допускаются субъекты с неактивными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС). Неактивные метастазы в ЦНС определяются как: отсутствие симптомов метастазов в головной мозг после успешного окончательного лечения метастазов в головной мозг (хирургическая резекция, облучение всего головного мозга, стереотаксическая лучевая терапия или их комбинация) со стабильным или улучшенным рентгенологическим изображением на магнитно-резонансной томографии (МРТ) сканирование по крайней мере через 1 месяц после завершения лечения.

Субъекты могли ранее прогрессировать при лечении одним из 3 агентов, используемых в этом испытании, или при лечении другими ингибиторами контрольных точек, если они оправились от предыдущей токсичности. Субъекты, у которых ранее наблюдалось прогрессирование при лечении комбинацией любых 2 из 3 агентов, используемых в этом испытании, подходят только для тройной когорты.

Влияние ипилимумаба, ниволумаба и rhIL-15 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, во время лечебной части исследования и как минимум в течение 5 месяцев. женщины) и через 7 месяцев (мужчины) после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Готовность предоставить образцы крови и биопсии для исследовательских целей, если исследование находится на стадии расширения.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Субъекты, которые ранее получали цитотоксическую терапию, иммунотерапию, серьезное хирургическое вмешательство, противоопухолевые вакцины или моноклональные антитела в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до C1D1 (за 6 недель до ингибиторов контрольных точек, таких как анти-CTLA-4). или анти-PD1/PD-L1 и для нитрозомочевины или митомицина C). Субъекты не должны получать лучевую терапию за 2 недели до C1D1. Субъекты, у которых степень irAE выше или равна 3 (исключая эндокринопатии) во время предыдущего лечения одним из ингибиторов контрольных точек, исключаются из исследования; субъекты с нЯ 1 или 2 степени (включая серьезные НЯ), которые разрешились до степени 1, имеют право на участие по усмотрению ИП.

Субъекты с первичным раком головного мозга или активными метастазами в ЦНС должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.

История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу любому из агентов, участвовавших в этом испытании.

Сопутствующая противораковая терапия (включая другие исследуемые препараты), за исключением гормональной терапии рака молочной железы или простаты. Исключаются пациенты, ранее получавшие лечение от другого вида рака и не болевшие менее одного года.

Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, когнитивные нарушения, злоупотребление активными веществами или психическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, исключают безопасное лечение или возможность дать информированное согласие и ограничивают соблюдение требований исследования.

Невозможность или отказ от применения эффективной контрацепции во время терапии либо наличие беременности или активное грудное вскармливание. Поскольку нет существенной доклинической информации о риске для плода или новорожденного, беременные или кормящие женщины будут исключены из участия в этом испытании.

Документально подтвержденная ВИЧ-инфекция или положительная серология. Поскольку лечение rhIL-15 стимулирует иммунную систему субъекта атаковать его опухоль, дефектная иммунная система субъектов с ВИЧ делает реакции на это лечение гораздо менее благоприятными, и эти субъекты не подходят для этого испытания.

Тяжелая астма в анамнезе (субъекты с легкой астмой в анамнезе, которые принимают или могут быть переведены на некортикостероидные препараты).

бронхорасширяющие схемы приемлемы).

Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов.