Interleuchina-15 ricombinante in combinazione con gli inibitori del checkpoint Nivolumab e Ipilimumab nelle persone con tumori refrattari

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

- I soggetti devono avere un tumore maligno solido istologicamente confermato che è metastatico o tumori refrattari al trattamento che non sono curabili o non hanno misure o trattamenti noti associati a un vantaggio di sopravvivenza (come definito dal soggetto o dal medico ricercatore). È incoraggiato l'arruolamento di soggetti con tumori che possono essere tranquillamente sottoposti a biopsia.

I soggetti devono avere una malattia valutabile o misurabile definita come maggiore o uguale a 1 lesione che può essere accuratamente misurata in maggiore o uguale a 1 dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come maggiore maggiore o uguale a 20 mm con tecniche convenzionali o maggiore o uguale a 10 mm con una tomografia computerizzata spirale (TC).

I soggetti devono essersi ripresi a un grado inferiore o uguale a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) di grado 1 o stabilizzati dalla tossicità della precedente chemioterapia o terapia biologica somministrata più di 4 settimane o 5 emivite prima, a seconda di quale sia più breve.

I soggetti in trattamento con bifosfonati/denosumab per qualsiasi tipo di cancro o in terapia ormonale per il cancro alla prostata possono continuare questa terapia. Tuttavia, i soggetti con cancro alla prostata devono avere una malattia metastatica confermata che è progredita nonostante la terapia ormonale o rifiutata o intollerante alla terapia ormonale.

Età maggiore o uguale a 18 anni.

Performance status ECOG minore o uguale a 2 (Karnofsky o Lansky maggiore o uguale al 70%.

I soggetti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

• leucociti maggiore o uguale a 2.000/mm^3
• conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mm^3
• piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm^3
• bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN)
• AST/ALT inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) o in caso di metastasi epatiche, inferiore o uguale a 2,5 volte l'ULN
• Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte l'ULN istituzionale, OPPURE Clearance della creatinina maggiore o uguale a 50 ml/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina sierica superiori a 1,5 volte superiori al normale istituzionale
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.

Sono ammissibili i soggetti con metastasi inattive del sistema nervoso centrale (SNC). La metastasi inattiva del SNC è definita come: nessun sintomo di metastasi cerebrali dopo il successo del trattamento definitivo delle metastasi cerebrali (resezione chirurgica, irradiazione dell'intero cervello, radioterapia stereotassica o una combinazione di queste) con aspetto radiografico stabile o migliorato alla risonanza magnetica (MRI) scansione almeno 1 mese dopo il completamento del trattamento.

I soggetti potrebbero aver precedentemente avuto una progressione del trattamento con uno dei 3 agenti utilizzati in questo studio o trattamento con altri inibitori del checkpoint, purché si siano ripresi dalla precedente tossicità. I soggetti che in precedenza hanno progredito con il trattamento con una combinazione di 2 qualsiasi dei 3 agenti utilizzati in questo studio sono idonei solo per la coorte tripletta.

Gli effetti di ipilimumab, nivolumab e rhIL-15 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, durante la parte di trattamento dello studio e per un minimo di 5 mesi ( donne) e 7 mesi (uomini) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Disponibilità a fornire campioni di sangue e biopsia per scopi di ricerca se nella fase di espansione dello studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia citotossica, immunoterapia, chirurgia maggiore, vaccini antitumorali o anticorpi monoclonali nelle 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima di C1D1 (6 settimane prima per inibitori del checkpoint come anti-CTLA-4 o anti-PD1/PD-L1 e per nitrosouree o mitomicina C). I soggetti non devono aver ricevuto radioterapia nelle 2 settimane precedenti a C1D1. I soggetti che avevano un grado maggiore o uguale a 3 irAE (escluse le endocrinopatie) durante il precedente trattamento con uno degli inibitori del checkpoint sono esclusi dallo studio; i soggetti che avevano irAE di grado 1 o 2 (inclusi eventi avversi gravi) che si sono risolti al grado 1 sono ammissibili a discrezione del PI.

I soggetti con tumori cerebrali primari o metastasi attive del SNC dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.

Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a uno qualsiasi degli agenti in questo studio.

Terapia antitumorale concomitante (inclusi altri agenti sperimentali) ad eccezione della terapia ormonale per il cancro al seno o alla prostata. Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento per un tumore diverso e sono liberi da malattia da meno di un anno.

Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, deterioramento cognitivo, abuso di sostanze attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che, secondo l'investigatore, potrebbero precludere il trattamento sicuro o la capacità di fornire il consenso informato e limitare la conformità ai requisiti dello studio.

Incapacità o rifiuto di praticare una contraccezione efficace durante la terapia o la presenza di gravidanza o allattamento al seno attivo. Poiché non ci sono informazioni precliniche significative sul rischio per un feto o un neonato, le donne in gravidanza o che allattano saranno escluse dalla partecipazione a questo studio.

Infezione da HIV documentata o sierologia positiva. Poiché il trattamento con rhIL-15 stimola il sistema immunitario dei soggetti ad attaccare il loro tumore, il sistema immunitario difettoso dei soggetti con HIV rende molto meno probabile che le risposte a questo trattamento forniscano benefici e questi soggetti non sono idonei per questo studio.

Storia di asma grave (soggetti con una storia di asma lieve che sono in terapia o possono passare a terapia senza corticosteroidi

i regimi broncodilatatori sono ammissibili).

Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria.