Rekombinantní interleukin-15 v kombinaci s inhibitory Checkpoint Nivolumab a Ipilimumab u lidí s refrakterními rakovinami

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Subjekty musí mít histologicky potvrzenou malignitu solidního tumoru, která je metastazující, nebo rakoviny rezistentní na léčbu, které nejsou léčitelné nebo nemají známá opatření nebo léčby, které jsou spojeny s výhodou přežití (jak je definováno subjektem nebo zkoušejícím lékařem). Doporučuje se zařazování subjektů s nádory, které lze bezpečně odebrat biopsií.

Subjekty musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění definované jako větší nebo rovné 1 lézi, kterou lze přesně změřit ve větším nebo rovném 1 rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako větší než nebo rovné 20 mm při konvenčních technikách nebo větší než nebo rovné 10 mm při skenování spirální počítačovou tomografií (CT).

Subjekty se musí zotavit na úroveň nižší nebo rovnou 1. stupni NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) nebo se musí stabilizovat z toxicity předchozí chemoterapie nebo biologické terapie podávané o více než 4 týdny nebo o 5 poločasů dříve, podle toho, co je kratší.

Subjekty užívající bisfosfonáty/denosumab pro jakoukoli rakovinu nebo hormonální terapii rakoviny prostaty mohou v této léčbě pokračovat. Subjekty s karcinomem prostaty však musí mít potvrzené metastatické onemocnění, které navzdory hormonální léčbě progredovalo nebo hormonální terapii odmítlo nebo ji netolerovalo.

Věk vyšší nebo rovný 18 letům.

Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2 (Karnofsky nebo Lansky větší nebo roven 70 %.

Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• leukocyty větší nebo rovné 2 000/mm^3
• absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovný 1 500/mm^3
• krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mm^3
• celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN)
• AST/ALT menší nebo rovna 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo v případě metastázy v játrech menší nebo rovné 2,5násobku ULN
• Sérový kreatinin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní ULN, NEBO clearance kreatininu vyšší nebo rovna 50 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami sérového kreatininu vyššími než 1,5krát vyššími, než je ústavní norma
• U pacientů s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.

Subjekty s neaktivní metastázou centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilé. Inaktivní metastáza do CNS je definována jako: žádné příznaky mozkových metastáz po úspěšné definitivní léčbě mozkových metastáz (chirurgická resekce, ozáření celého mozku, stereotaktická radiační terapie nebo jejich kombinace) se stabilním nebo zlepšeným rentgenovým zobrazením na magnetické rezonanci (MRI) skenujte alespoň 1 měsíc po ukončení léčby.

Subjekty mohly již dříve postupovat při léčbě jedním ze 3 činidel používaných v této studii nebo léčbě jinými inhibitory kontrolních bodů, pokud se zotavili z předchozí toxicity. Subjekty, které dříve progredovaly při léčbě kombinací jakýchkoli 2 ze 3 činidel používaných v této studii, jsou způsobilé pouze pro kohortu tripletů.

Účinky ipilimumabu, nivolumabu a rhIL-15 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, během léčebné části studie a minimálně po dobu 5 měsíců ( ženy) a 7 měsíců (muži) po poslední dávce studovaného léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Ochota poskytnout vzorky krve a biopsie pro výzkumné účely, pokud je ve fázi rozšíření studie.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Jedinci, kteří podstoupili jakoukoli předchozí cytotoxickou terapii, imunoterapii, velký chirurgický zákrok, protinádorové vakcíny nebo monoklonální protilátky během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před C1D1 (6 týdnů před kontrolními inhibitory, jako je anti-CTLA-4 nebo anti-PD1/PD-L1 a pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C). Subjekty nesměly podstoupit radioterapii 2 týdny před C1D1. Jedinci, kteří měli stupeň irAE vyšší nebo rovný 3 (s výjimkou endokrinopatií) během předchozí léčby jedním z inhibitorů kontrolních bodů, jsou ze studie vyloučeni; subjekty, které měly irAE 1. nebo 2. stupně (včetně závažných AE), které ustoupily do 1. stupně, jsou způsobilé podle uvážení PI.

Subjekty s primární rakovinou mozku nebo aktivními metastázami do CNS by měly být vyloučeny z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.

Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako kterékoli z činidel v této studii.

Souběžná protinádorová léčba (včetně jiných zkoumaných látek) s výjimkou hormonální léčby rakoviny prsu nebo prostaty. Pacienti, kteří byli dříve léčeni na jinou rakovinu a byli bez onemocnění po dobu kratší než jeden rok, jsou vyloučeni.

Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, kognitivní poruchy, zneužívání léčivých látek nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího mohly vylučují bezpečnou léčbu nebo schopnost dát informovaný souhlas a omezují shodu s požadavky studie.

Neschopnost nebo odmítnutí používat účinnou antikoncepci během léčby nebo v přítomnosti těhotenství nebo aktivního kojení. Protože neexistují žádné významné předklinické informace týkající se rizika pro plod nebo novorozence, těhotné nebo kojící ženy budou z účasti v této studii vyloučeny.

Dokumentovaná infekce HIV nebo pozitivní sérologie. Vzhledem k tomu, že léčba rhIL-15 stimuluje imunitní systém subjektů k útoku na jejich nádor, defektní imunitní systémy subjektů s HIV způsobují, že reakce na tuto léčbu s mnohem menší pravděpodobností přinese prospěch a tito jedinci nejsou způsobilí pro tuto studii.

Těžké astma v anamnéze (jedinci s mírným astmatem v anamnéze, kteří užívají nebo mohou být převedeni na nekortikosteroidy

jsou vhodné bronchodilatační režimy).

Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni. Použití inhalačních kortikosteroidů je povoleno.