Recombinant interleukine-15 in combinatie met checkpointremmers Nivolumab en ipilimumab bij mensen met refractaire kankers

• INSLUITINGSCRITERIA:

Proefpersonen moeten een histologisch bevestigde maligniteit van een solide tumor hebben die metastatisch is of kanker die niet te genezen is, of geen bekende maatregelen of behandelingen hebben die verband houden met een overlevingsvoordeel (zoals gedefinieerd door de proefpersoon of de arts-onderzoeker). Inschrijving van proefpersonen met tumoren die veilig kunnen worden gebiopteerd, wordt aangemoedigd.

Proefpersonen moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als groter dan of gelijk aan 1 laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in groter dan of gelijk aan 1 dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als groter dan of gelijk aan 20 mm met conventionele technieken of groter dan of gelijk aan 10 mm met een spiraal computertomografie (CT) scan.

Proefpersonen moeten hersteld zijn tot minder dan of gelijk aan graad 1 NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of gestabiliseerd zijn door toxiciteit van eerdere chemotherapie of biologische therapie die meer dan 4 weken of 5 halfwaardetijden eerder is toegediend, afhankelijk van welke korter is.

Proefpersonen die bisfosfonaten/denosumab gebruiken voor kanker of hormoontherapie voor prostaatkanker kunnen deze therapie voortzetten. Personen met prostaatkanker moeten echter een bevestigde metastatische ziekte hebben die is gevorderd ondanks hormonale therapie of die hormoontherapie hebben geweigerd of intolerant zijn.

Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.

ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2 (Karnofsky of Lansky groter dan of gelijk aan 70%.

Proefpersonen moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

• leukocyten groter dan of gelijk aan 2.000/mm^3
• absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1.500/mm^3
• bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm^3
• totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• ASAT/ALAT minder dan of gelijk aan 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN) of bij levermetastasen, minder dan of gelijk aan 2,5 keer ULN
• Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 keer institutionele ULN, OF Creatinineklaring hoger dan of gelijk aan 50 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met serumcreatininespiegels die meer dan 1,5 keer hoger zijn dan normaal in de instelling
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.

Onderwerpen met inactieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking. Inactieve CZS-metastasen zijn: geen symptomen van hersenmetastasen na succesvolle definitieve behandeling van hersenmetastasen (chirurgische resectie, volledige hersenbestraling, stereotactische bestraling of een combinatie hiervan) met stabiel of verbeterd radiografisch beeld op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) scan minimaal 1 maand na afronding van de behandeling.

Proefpersonen kunnen eerder progressief zijn geworden bij behandeling met een van de 3 middelen die in deze studie worden gebruikt of bij behandeling met andere checkpoint-remmers, zolang ze hersteld zijn van eerdere toxiciteit. Proefpersonen bij wie eerder progressie is opgetreden na behandeling met een combinatie van 2 van de 3 middelen die in deze studie worden gebruikt, komen alleen in aanmerking voor het triplet-cohort.

De effecten van ipilimumab, nivolumab en rhIL-15 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens het behandelingsgedeelte van het onderzoek en gedurende minimaal 5 maanden ( vrouwen) en 7 maanden (mannen) na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Bereidheid om bloed- en biopsiemonsters te verstrekken voor onderzoeksdoeleinden in de uitbreidingsfase van het onderzoek.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Proefpersonen die eerder cytotoxische therapie, immunotherapie, grote operatie, antitumorvaccins of monoklonale antilichamen hebben gekregen in de 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan C1D1 (6 weken voorafgaand aan checkpoint-remmers zoals anti-CTLA-4 of anti-PD1/PD-L1 en voor nitrosourea of ​​mitomycine C). Proefpersonen mogen in de 2 weken voorafgaand aan C1D1 geen radiotherapie hebben gekregen. Proefpersonen die een graad hoger dan of gelijk aan 3 irAE (exclusief endocrinopathieën) hadden tijdens eerdere behandeling met een van de checkpointremmers, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek; proefpersonen die graad 1 of 2 irAE hadden (inclusief ernstige bijwerkingen) die zijn opgelost naar graad 1 komen in aanmerking naar goeddunken van de PI.

Proefpersonen met primaire hersenkanker of actieve CZS-metastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren.

Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als een van de middelen in deze studie.

Gelijktijdige antikankertherapie (inclusief andere geneesmiddelen in onderzoek) met uitzondering van hormoontherapie voor borst- of prostaatkanker. Patiënten die eerder voor een andere vorm van kanker zijn behandeld en minder dan een jaar ziektevrij zijn, worden uitgesloten.

Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, cognitieve stoornissen, misbruik van werkzame stoffen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die, naar de mening van de onderzoeker, zouden een veilige behandeling of de mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven in de weg staan ​​en de naleving van de studievereisten beperken.

Onvermogen of weigering om effectieve anticonceptie toe te passen tijdens de therapie of de aanwezigheid van zwangerschap of actieve borstvoeding. Omdat er geen significante preklinische informatie is over het risico voor een foetus of pasgeboren baby, zullen zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven worden uitgesloten van deelname aan deze studie.

Gedocumenteerde hiv-infectie of positieve serologie. Aangezien behandeling met rhIL-15 het immuunsysteem van de proefpersoon stimuleert om hun tumor aan te vallen, maakt het gebrekkige immuunsysteem van proefpersonen met hiv het veel minder waarschijnlijk dat reacties op deze behandeling voordeel opleveren en deze proefpersonen komen niet in aanmerking voor deze proef.

Voorgeschiedenis van ernstig astma (proefpersonen met een voorgeschiedenis van licht astma die worden gebruikt of kunnen worden overgeschakeld op niet-corticosteroïden)

bronchusverwijdende regimes komen in aanmerking).

Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling, waaronder systemische corticosteroïden, nodig hebben, moeten worden uitgesloten. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden is toegestaan.