Interleucina-15 recombinante em combinação com inibidores de checkpoint nivolumabe e ipilimumabe em pessoas com câncer refratário

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os indivíduos devem ter uma malignidade tumoral sólida histologicamente confirmada que seja metastática ou câncer refratário ao tratamento que não seja curável ou não tenha medidas ou tratamentos conhecidos que estejam associados a uma vantagem de sobrevida (conforme definido pelo indivíduo ou pelo médico investigador). A inscrição de indivíduos com tumores que podem ser biopsiados com segurança é incentivada.

Os indivíduos devem ter doença avaliável ou mensurável definida como maior ou igual a 1 lesão que pode ser medida com precisão maior ou igual a 1 dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como maior maior ou igual a 20 mm com técnicas convencionais ou maior ou igual a 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral.

Os indivíduos devem ter recuperado para menos ou igual ao Critério de Terminologia Comum NCI para Eventos Adversos (CTCAE) de grau 1 ou estabilizado da toxicidade da quimioterapia anterior ou terapia biológica administrada mais de 4 semanas ou 5 meias-vidas antes, o que for mais curto.

Indivíduos em uso de bisfosfonatos/denosumabe para qualquer tipo de câncer ou em terapia hormonal para câncer de próstata podem continuar esta terapia. No entanto, indivíduos com câncer de próstata devem ter doença metastática confirmada que progrediu apesar da terapia hormonal ou recusou ou é intolerante à terapia hormonal.

Idade maior ou igual a 18 anos.

Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2 (Karnofsky ou Lansky maior ou igual a 70%.

Os indivíduos devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

• leucócitos maiores ou iguais a 2.000/mm^3
• contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.500/mm^3
• plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mm^3
• bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
• AST/ALT menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN) ou se metástase hepática, menor ou igual a 2,5 vezes o LSN
• Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 vezes o LSN institucional, OU depuração de creatinina maior ou igual a 50 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina sérica superiores a 1,5 vezes acima do normal institucional
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.

Indivíduos com metástase inativa do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis. A metástase inativa do SNC é definida como: ausência de sintomas de metástases cerebrais após o tratamento definitivo bem-sucedido das metástases cerebrais (ressecção cirúrgica, irradiação cerebral total, radioterapia estereotáxica ou uma combinação destes) com aparência radiográfica estável ou melhorada na ressonância magnética (MRI) digitalizar pelo menos 1 mês após a conclusão do tratamento.

Os indivíduos podem ter progredido anteriormente no tratamento com um dos 3 agentes usados ​​neste estudo ou tratamento com outros inibidores de checkpoint, desde que tenham se recuperado da toxicidade anterior. Os indivíduos que progrediram anteriormente no tratamento com uma combinação de quaisquer 2 dos 3 agentes usados ​​neste estudo são elegíveis apenas para a coorte de trigêmeos.

Os efeitos de ipilimumabe, nivolumabe e rhIL-15 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a parte do tratamento do estudo e por um período mínimo de 5 meses ( mulheres) e 7 meses (homens) após a última dose do medicamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Disposição para fornecer amostras de sangue e biópsia para fins de pesquisa se estiver na fase de expansão do estudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Indivíduos que receberam qualquer terapia citotóxica anterior, imunoterapia, cirurgia de grande porte, vacinas antitumorais ou anticorpos monoclonais nas 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes de C1D1 (6 semanas antes para inibidores de checkpoint, como anti-CTLA-4 ou anti-PD1/PD-L1 e para nitrosoureas ou mitomicina C). Os indivíduos não devem ter recebido radioterapia nas 2 semanas anteriores ao C1D1. Indivíduos que tiveram grau maior ou igual a 3 irAE (excluindo endocrinopatias) durante o tratamento anterior com um dos inibidores de checkpoint são excluídos do estudo; indivíduos que tiveram irAE de grau 1 ou 2 (incluindo EAs graves) que resolveram para grau 1 são elegíveis a critério do PI.

Indivíduos com cânceres cerebrais primários ou metástases ativas no SNC devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.

Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a qualquer um dos agentes deste estudo.

Terapia anticancerígena concomitante (incluindo outros agentes em investigação), com exceção da terapia hormonal para câncer de mama ou próstata. Os pacientes que receberam tratamento para um câncer diferente anteriormente e estão livres da doença há menos de um ano são excluídos.

Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, comprometimento cognitivo, abuso de substância ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que, na visão do investigador, impedem o tratamento seguro ou a capacidade de dar consentimento informado e limitam a conformidade com os requisitos do estudo.

Incapacidade ou recusa de praticar contracepção eficaz durante a terapia ou na presença de gravidez ou amamentação ativa. Como não há informações pré-clínicas significativas sobre o risco para o feto ou recém-nascido, mulheres grávidas ou lactantes serão excluídas da participação neste estudo.

Infecção por HIV documentada ou sorologia positiva. Uma vez que o tratamento com rhIL-15 estimula o sistema imunológico dos indivíduos a atacar seu tumor, os sistemas imunológicos defeituosos dos indivíduos com HIV tornam as respostas a este tratamento muito menos prováveis ​​de fornecer benefícios e esses indivíduos não são elegíveis para este ensaio.

História de asma grave (indivíduos com história de asma leve que estão em uso ou podem mudar para tratamento não corticosteroide

regimes broncodilatadores são elegíveis).

Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos. O uso de corticosteroides inalatórios é permitido.