Niraparib 联合卡博替尼 (XL184) 治疗晚期尿路上皮癌患者 (NICARAGUA) (NICARAGUA)

纳入标准：

第一阶段研究：

1. 经组织学证实的泌尿道 UC 或肾细胞癌
2. 不适合治愈性手术或放疗的晚期或转移性疾病
3. 患者必须愿意在入组前提供肿瘤标本

4. 以前的治疗：

   i.肾细胞癌：允许先前的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和雷帕霉素的机制靶点 (mTOR) 治疗 ii.泌尿道 UC：≤2 个先前的化疗方案（包括铂类方案）

5. 不需要可测量的疾病
6. 其余的纳入/排除标准将与 II 期研究相同
7. 从与先前治疗相关的毒性中至少恢复到 I 级，除非无临床意义或在支持疗法下稳定

II期研究：

1. 年龄≥18岁
2. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) ≤1
3. 经组织学证实的膀胱、尿道、输尿管或肾盂的 UC（如果尿路上皮是主要成分，则允许具有混合组织学的患者）。
4. 患者必须有来自原发性或复发性癌症的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤样本，或同意在研究治疗开始前接受新鲜活检
5. 不适合治愈性手术或放疗的晚期或转移性疾病
6. 先前使用一种基于铂的化学疗法的先前细胞毒性方案进行治疗。 如果之前唯一的细胞毒性治疗是在围手术期（即新辅助或辅助）设置中进行的，那么如果从治疗结束到转移性疾病诊断的间隔小于一年，则患者将符合条件。
7. 以铂类为基础的化学疗法治疗后确诊的进展性疾病
8. 至少一个先前未受过照射的可测量疾病部位
9. 之前未使用聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 或 c-Met 抑制剂进行治疗。
10. 允许先前的抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1) 和抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 治疗

11. 足够的骨髓、肝和肾功能通过以下评估：

    • 血红蛋白≥9克/分升；中性粒细胞绝对计数≥1500 个细胞/µL；血小板≥100,000 g/µL；
    • 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍（已知吉尔伯特综合征患者≤2.0）；丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ ULN 的 2.5 倍，除非存在肝转移，在这种情况下，它们必须 ≤ 5x ULN。
    • 使用 Cockcroft-Gault 公式，血清肌酐≤1.5x ULN 或肌酐清除率≥30 mL/min
    • 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤1 mg/mg (113.2 mg/mmol) 肌酐或 24 小时尿蛋白 <1 g
12. 预期寿命大于3个月
13. 患者必须能够口服药物
14. 接受皮质类固醇的参与者可以继续服用，只要他们的剂量在开始方案治疗前稳定至少 4 周。
15. 参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后的 90 天内不献血。

16. 女性参与者在接受研究治疗之前 7 天内的血清妊娠试验呈阴性，如果有生育能力，并且同意在最后一次研究治疗后 180 天内放弃可能导致怀孕的活动，或者是非生育潜在的。 非生育潜力定义如下（除医学原因外）：

    • ≥45 岁且未月经 >1 年
    • 闭经时间 <2 年且无子宫切除术和卵巢切除术病史的患者在筛查评估时卵泡刺激素值必须在绝经后范围内 a.子宫切除术后、双侧卵巢切除术后或输卵管结扎术后。 记录在案的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际手术的医疗记录或超声波确认。 输卵管结扎必须用实际手术的医疗记录来确认，否则患者必须愿意在整个研究期间使用 2 种足够的屏障方法，从筛选访问开始到最后一次研究治疗剂量后的 180 天。 注意：如果这是患者确定的首选避孕方法，则可以禁欲。
17. 参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后的 180 天内不进行母乳喂养。
18. 男性参与者同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 180 天内使用适当的避孕方法。 注意：如果这是患者确定的首选避孕方法，则可以禁欲。
19. 参与者必须能够理解研究程序并通过提供书面知情同意同意参与研究

排除标准：

1. 参与者不得同时参加任何介入性临床试验
2. 进入研究前 8 周内进行过大手术、开放式活检或重大外伤，并在纳入时伤口完全愈合
3. 在开始方案治疗之前，参加者不得接受研究性治疗 ≤ 4 周，或时间间隔少于研究性药物至少 5 个半衰期，以较短者为准。
4. 在铂类治疗期间或完成含铂方案后 2 个月内进展。 排除标准仅适用于 II 期患者。
5. 在研究药物首次给药前 4 周内接受过骨转移或脑转移的放射治疗。 研究药物首次给药前 4 周内的其他外部辐射。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格
6. 参与者不得对 niraparib 或 cabozantinib 成分或赋形剂有已知的超敏反应。
7. 参与者不得在开始方案治疗前 ≤ 4 周内接受过输血（血小板或红细胞）。
8. 参与者不得在开始方案治疗前 4 周内接受过集落刺激因子（例如，粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素）。
9. 由于先前的化疗持续> 4 周并且与最近的治疗相关，参与者患有任何已知的 3 级或 4 级贫血、中性粒细胞减少或血小板减少。
10. 已知的骨髓增生异常综合征 (MDS) 病史或治疗前细胞遗传学检测结果有诊断为 MDS/急性髓性白血病 (AML) 的风险
11. 不稳定的全身性疾病或活动性不受控制的感染
12. 任何需要治疗的并发活动性恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或在进入研究前 3 年以上已治愈的恶性肿瘤除外）
13. 已知不受控制的症状性脑或软脑膜转移或颅硬膜外疾病；有脑转移的受试者既往接受过治疗并且使用稳定剂量的皮质类固醇和/或抗惊厥药超过 4 周，或者不需要此类药物，符合条件。 不需要基线脑部扫描来确认资格。
14. 不受控制的高血压
15. 重大心血管疾病、临床相关心律失常、随机化前 6 个月内的不稳定型心绞痛或心肌梗塞、充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) III、严重外周血管疾病、QT 间期延长 >470 毫秒、临床显着心包积液
16. 接受延长校正 QT 且无法停止使用的伴随药物
17. 以治疗剂量与抗凝血剂如华法林或华法林相关药物、肝素、凝血酶或因子 Xa 抑制剂或抗血小板药物（如氯吡格雷）联合治疗。 允许使用低剂量阿司匹林（≤ 100 毫克/天）、低剂量华法林（≤ 1 毫克/天）和预防性低分子肝素 (LMWH)
18. 研究治疗药物首次给药前 7 天内凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试≥1.3 x ULN

19. 研究药物给药前 6 个月内出现明显的血栓栓塞或血管疾病，包括：

    • 有症状的肺栓塞
    • 脑血管意外
    • 外周动脉缺血 > 2 级
    • 冠状动脉或外周动脉搭桥术

20. 受试者在接受首次研究治疗之前的 3 个月内经历过以下任何一种情况：

    • 有临床意义的呕血或消化道出血
    • 有临床意义的咯血
21. 研究者认为会妨碍研究药物充分吸收的任何吸收不良问题
22. 由于除脱发和其他非临床显着不良事件外的所有先前治疗，患者尚未从毒性中恢复至基线或 CTCAE ≤ 1 级
23. 器官移植史
24. 研究治疗药物首次给药前 7 天内并发未代偿性甲状腺功能减退症或甲状腺功能障碍
25. 研究治疗首次给药前 28 天内需要全身治疗的活动性感染
26. 研究治疗药物首次给药前 28 天内出现严重的不愈合伤口/溃疡/骨折

27. 胃肠道疾病，特别是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：

    • 研究治疗药物首次给药前 28 天内出现以下任何一种情况：腹内肿瘤/转移瘤侵犯胃肠道粘膜、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎
    • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或胃出口梗阻或腹腔内脓肿病史
28. 强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 诱导剂（例如，地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥和圣约翰草）的慢性伴随治疗