Niraparib i kombination med Cabozantinib (XL184) hos patienter med avancerad urothelial cancer (NICARAGUA) (NICARAGUA)

Inklusionskriterier:

Fas I-studie:

1. Histologiskt bekräftad UC i urinvägarna eller njurcellscancer
2. Avancerad eller metastaserad sjukdom som inte är mottaglig för botande kirurgi eller strålning
3. Patienter måste vara villiga att tillhandahålla ett tumörprov före inskrivning

4. Tidigare terapi:

   i.Njurcellscancer: Tidigare tyrosinkinashämmare (TKI) och mekanistiskt mål för rapamycin (mTOR)-terapier är tillåtna ii.UC i urinvägarna: ≤2 tidigare kemoterapiregimer (inklusive en platinabaserad regim)

5. Mätbar sjukdom kommer inte att krävas
6. De återstående inklusions-/exkluderingskriterierna kommer att vara identiska med fas II-studien
7. Återhämtning till minst grad I från toxicitet relaterade till tidigare behandling såvida inte icke-kliniskt signifikant eller stabil vid stödbehandling

Fas II-studie:

1. Ålder ≥18 år
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) ≤1
3. Histologiskt bekräftad UC i urinblåsan, urinröret, urinledaren eller njurbäckenet (patienter med blandade histologier tillåts om urotel är den dominerande komponenten).
4. Patienterna måste ha formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprover tillgängliga från den primära eller återkommande cancern eller samtycka till att genomgå ny biopsi innan studiebehandlingen påbörjas
5. Avancerad eller metastaserad sjukdom som inte är mottaglig för botande kirurgi eller strålning
6. Tidigare behandling med en tidigare cytotoxisk regim av platinabaserad kemoterapi. Om den enda tidigare cytotoxiska behandlingen administrerades i perioperativa (dvs neoadjuvanta eller adjuvanta) miljöer, kommer patienten att vara berättigad förutsatt att intervallet från slutet av behandlingen till diagnosen metastaserad sjukdom är mindre än ett år.
7. Bekräftad progressiv sjukdom efter behandling med platinabaserad kemoterapi
8. Minst en mätbar sjukdomsplats som inte tidigare har bestrålats
9. Ingen tidigare behandling med poly(ADP-ribos) polymeras (PARP) eller c-Met-hämmare.
10. Tidigare antiprogrammerad celldödsprotein 1 (PD1) och antiprogrammerad dödligand 1 (PD-L1) terapi är tillåten

11. Adekvata benmärgs-, lever- och njurfunktioner som bedöms av följande:

    • Hemoglobin ≥9 g/dL; absolut neutrofilantal ≥1500 celler/µL; blodplättar ≥100 000 g/µL;
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger övre normalgräns (ULN) (≤2,0 hos patienter med känt Gilberts syndrom); alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤2,5 gånger ULN om inte levermetastaser finns, i vilket fall de måste vara ≤5x ULN.
    • Serumkreatinin ≤1,5x ULN eller kreatininclearance ≥30 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln
    • Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatinin eller 24-timmars urinprotein på <1 g
12. Förväntad livslängd över 3 månader
13. Patienter måste kunna ta orala mediciner
14. Deltagare som får kortikosteroider kan fortsätta så länge som deras dos är stabil i minst 4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjas.
15. Deltagaren måste gå med på att inte donera blod under studien eller under 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

16. Kvinnlig deltagare har ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före studiebehandlingen om den är fertil och går med på att avstå från aktiviteter som kan resultera i graviditet från screening till 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen, eller är av icke fertil ålder. potential. Icke-fertil ålder definieras enligt följande (av andra än medicinska skäl):

    • ≥45 år och inte haft mens på >1 år
    • Patienter som har varit amenorro i <2 år utan historia av hysterektomi och ooforektomi måste ha ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausalt intervall vid screeningutvärdering. Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över den faktiska proceduren, annars måste patienten vara villig att använda 2 adekvata barriärmetoder under hela studien, med start med screeningbesöket till och med 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.
17. Deltagaren måste gå med på att inte amma under studien eller under 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
18. Manlig deltagare samtycker till att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studiebehandlingen till och med 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.
19. Deltagaren måste kunna förstå studieprocedurerna och samtycka till att delta i studien genom att ge skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

1. Deltagaren får inte samtidigt vara inskriven i någon interventionell klinisk prövning
2. Större operation, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 8 veckor före studiestart och fullständig sårläkning vid inkluderingen
3. Deltagaren får inte ha fått prövningsbehandling ≤ 4 veckor, eller inom ett tidsintervall som är mindre än minst 5 halveringstider av prövningsmedlet, beroende på vilket som är kortast, innan protokollbehandlingen påbörjades.
4. Progression under behandling med platina eller inom 2 månader efter avslutad behandling som innehåller platina. Uteslutningskriterier gäller endast patienter som ingår i fas II.
5. Strålbehandling för ben- eller hjärnmetastaser inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet. Annan extern strålning inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade
6. Deltagaren får inte ha en känd överkänslighet mot niraparib eller cabozantinib komponenter eller hjälpämnen.
7. Deltagaren får inte ha fått en transfusion (trombocyter eller röda blodkroppar) ≤ 4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjas.
8. Deltagaren får inte ha fått kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjades.
9. Deltagaren har haft någon känd grad 3 eller 4 anemi, neutropeni eller trombocytopeni på grund av tidigare kemoterapi som pågått i > 4 veckor och var relaterad till den senaste behandlingen.
10. Känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller ett cytogenetiskt testresultat före behandling med risk för diagnos av MDS/akut myeloid leukemi (AML)
11. Instabil systemisk sjukdom eller aktiv okontrollerad infektion
12. Alla samtidiga aktiva maligniteter som kräver behandling (annat än basal- eller skivepitelcancer i huden, karcinom in situ i livmoderhalsen eller maligniteter som behandlats kurativt > 3 år före studiestart)
13. Kända okontrollerade symtomatiska hjärn- eller leptomeningeala metastaser eller kranial epidural sjukdom; försökspersoner med hjärnmetastaser som tidigare behandlats och på stabil dos av kortikosteroider och/eller antikonvulsiva medel i >4 veckor, eller som inte behöver sådana mediciner, är berättigade. Baslinje-hjärnskanningar krävs inte för att bekräfta behörighet.
14. Okontrollerad hypertoni
15. Signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, kliniskt relevant hjärtarytmi, instabil angina eller hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering, kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) III, allvarlig perifer kärlsjukdom, QT-förlängning >470 msek, kliniskt signifikant perikardiell effusion
16. Får samtidigt mediciner som förlänger korrigerad QT och inte kan avbryta användningen
17. Samtidig behandling, i terapeutiska doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarinrelaterade medel, heparin, trombin eller faktor Xa-hämmare, eller trombocythämmande medel (t.ex. klopidogrel). Lågdos aspirin (≤ 100 mg/dag), lågdos warfarin (≤ 1 mg/dag) och profylaktiskt lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtna
18. Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥1,3 x ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

19. Signifikanta tromboemboliska eller vaskulära störningar inom 6 månader före administrering av studieläkemedel, inklusive:

    • Symtomatisk lungemboli
    • Cerebrovaskulär olycka
    • Perifer arteriell ischemi > grad 2
    • Kransartär eller perifer artär bypasstransplantat

20. Patienten har upplevt något av följande inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

    • kliniskt signifikant hematemes eller gastrointestinal blödning
    • kliniskt signifikant hemoptys
21. Varje malabsorptionsproblem som, enligt utredarens uppfattning, skulle förhindra adekvat absorption av studieläkemedlet
22. Patienten har inte återhämtat sig till baseline eller CTCAE ≤ grad 1 från toxicitet på grund av alla tidigare behandlingar förutom alopeci och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar
23. Historia om organtransplantation
24. Samtidig okompenserad hypotyreos eller sköldkörteldysfunktion inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
25. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
26. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

27. Gastrointestinala störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:

    • Något av följande inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen: intraabdominal tumör/metastaser som invaderar gastrointestinala slemhinnor, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation
    • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen: Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller obstruktion i magsäcken eller intraabdominal abscess
28. Kronisk samtidig behandling av starkt cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducerare (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital och johannesört)