Niraparibi yhdistelmänä kabosantinibin (XL184) kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt virtsaputken syöpä (NICARAGUA) (NICARAGUA)

Sisällyttämiskriteerit:

Vaihe I opiskelu:

1. Histologisesti vahvistettu virtsateiden UC tai munuaissolusyöpä
2. Pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus, jota ei voida hoitaa parantavalla leikkauksella tai säteilyllä
3. Potilaiden on oltava valmiita toimittamaan kasvainnäyte ennen ilmoittautumista

4. Aikaisempi terapia:

   i. Munuaissolusyöpä: Aikaisempi tyrosiinikinaasi-inhibiittori (TKI) ja rapamysiinihoitojen (mTOR) mekaaninen kohde on sallittu ii. Virtsateiden UC: ≤ 2 aikaisempaa kemoterapiahoitoa (mukaan lukien platinapohjainen hoito)

5. Mitattavissa olevaa sairautta ei vaadita
6. Muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit ovat identtiset vaiheen II tutkimuksen kanssa
7. Toipuminen vähintään asteeseen I aikaisempaan hoitoon liittyvistä toksisuudesta, ellei se ole kliinisesti merkitsevä tai vakaa tukihoidossa

Vaiheen II tutkimus:

1. Ikä ≥18 vuotta
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) ≤1
3. Histologisesti vahvistettu virtsarakon, virtsaputken, virtsanjohtimen tai munuaisaltaan UC (potilaat, joiden histologia on sekamuotoinen, sallitaan, jos uroteeli on hallitseva komponentti).
4. Potilailla on oltava formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja (FFPE) kasvainnäytteitä primaarisesta tai uusiutuvasta syövästä tai heidän on suostuttava uuteen biopsiaan ennen tutkimushoidon aloittamista.
5. Pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus, jota ei voida hoitaa parantavalla leikkauksella tai säteilyllä
6. Aikaisempi hoito yhdellä aikaisemmalla sytotoksisella platinapohjaisella kemoterapialla. Jos ainoa aiempi sytotoksinen hoito on annettu perioperatiivisissa (eli neoadjuvantti- tai adjuvantti-) olosuhteissa, potilas on kelvollinen edellyttäen, että aika hoidon päättymisestä metastaattisen taudin diagnoosiin on alle vuosi.
7. Vahvistettu etenevä sairaus platinapohjaisen kemoterapian jälkeen
8. Ainakin yksi mitattavissa oleva sairauskohta, jota ei ole aiemmin säteilytetty
9. Ei aikaisempaa hoitoa poly(ADP-riboosi)polymeraasi (PARP) tai c-Met-estäjillä.
10. Aiempi anti-ohjelmoitu solukuolema-proteiini 1 (PD1)- ja anti-ohjelmoitu kuolemaligandi 1 (PD-L1) -hoito on sallittu

11. Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta seuraavien arvioiden mukaan:

    • Hemoglobiini ≥9 g/dl; absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500 solua/ul; verihiutaleet ≥ 100 000 g/µl;
    • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​kertaa normaalin yläraja (ULN) (≤2,0 potilailla, joilla on tunnettu Gilbertsin oireyhtymä); alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 kertaa ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5x ULN.
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla
    • Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatiniini tai 24 tunnin virtsan proteiini <1 g
12. Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
13. Potilaiden on voitava ottaa suun kautta otettavat lääkkeet
14. Osallistuja saa kortikosteroideja niin kauan kuin heidän annoksensa on vakaa vähintään 4 viikkoa ennen protokollahoidon aloittamista.
15. Osallistujan on suostuttava olemaan luovuttamatta verta tutkimuksen aikana tai 90 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

16. Naisosallistujan seerumin raskaustesti on negatiivinen 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, jos hän on hedelmällisessä iässä, ja hän suostuu pidättymään seulonnasta 180 päivän kuluessa viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen toiminnoista, jotka voivat johtaa raskauteen, tai hän ei synnytä. potentiaalia. Lapsettomuus määritellään seuraavasti (muista kuin lääketieteellisistä syistä):

    • ≥45-vuotias ja kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoteen
    • Potilailla, joilla on ollut amenorreaa alle 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoiston leikkausta, on oltava follikkelia stimuloivan hormonin arvon postmenopausaalisella alueella seulonnan arvioinnissa a. Kohdunpoiston, kahdenvälisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munasoluligaatio on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä, muuten potilaan on oltava valmis käyttämään kahta sopivaa estemenetelmää koko tutkimuksen ajan, alkaen seulontakäynnistä 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on vakiintunut ja suositeltu ehkäisymenetelmä potilaalle.
17. Osallistujan on suostuttava olemaan imettämättä tutkimuksen aikana tai 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
18. Miesosallistuja suostuu käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta alkaen 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on vakiintunut ja suositeltu ehkäisymenetelmä potilaalle.
19. Osallistujan on kyettävä ymmärtämään tutkimusmenettelyt ja suostumaan osallistumaan tutkimukseen antamalla kirjallinen tietoinen suostumus

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuja ei saa olla samanaikaisesti mukana mihinkään interventiotutkimukseen
2. Suuri leikkaus, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 8 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa ja täydellinen haavan paraneminen inkluusiossa
3. Osallistuja ei saa olla saanut tutkimushoitoa ≤ 4 viikkoon tai aikavälillä, joka on alle vähintään 5 tutkittavan aineen puoliintumisaikaa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen protokollahoidon aloittamista.
4. Etenee platinahoidon aikana tai 2 kuukauden sisällä platinaa sisältävän hoito-ohjelman päättymisestä. Poissulkemiskriteerit koskevat vain vaiheeseen II kuuluvia potilaita.
5. Sädehoito luu- tai aivometastaaseille 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Muu ulkoinen säteily 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia
6. Osallistujalla ei saa olla tunnettua yliherkkyyttä niraparibin tai kabotsantinibin aineosille tai apuaineille.
7. Osallistuja ei saa olla saanut verensiirtoa (verihiutaleita tai punasoluja) ≤ 4 viikkoa ennen protokollahoidon aloittamista.
8. Osallistuja ei saa olla saanut pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää, granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää tai rekombinanttierytropoietiinia) neljään viikkoon ennen protokollahoidon aloittamista.
9. Osallistujalla on ollut mikä tahansa aiemmasta kemoterapiasta johtuva asteen 3 tai 4 anemia, neutropenia tai trombosytopenia, joka jatkui yli 4 viikkoa ja liittyi viimeisimpään hoitoon.
10. Tunnettu myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai hoitoa edeltävä sytogeneettinen testitulos, jolla on riski MDS:n/akuutin myelooisen leukemian (AML) diagnoosille
11. Epästabiili systeeminen sairaus tai aktiivinen hallitsematon infektio
12. Kaikki samanaikainen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii hoitoa (muu kuin ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ tai pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on hoidettu parantavasti yli 3 vuotta ennen tutkimukseen osallistumista)
13. Tunnetut hallitsemattomat oireenmukaiset aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet tai kallon epiduraalinen sairaus; Tutkittavat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaasseja ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kortikosteroideja ja/tai antikonvulsantteja yli 4 viikon ajan tai jotka eivät tarvitse tällaisia ​​lääkkeitä, ovat kelvollisia. Perustason aivoskannauksia ei vaadita kelpoisuuden vahvistamiseksi.
14. Hallitsematon verenpainetauti
15. Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kliinisesti merkityksellinen sydämen rytmihäiriö, epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa > New York Heart Association (NYHA) III, vaikea perifeerinen verisuonisairaus, QT-ajan pidentyminen >470 ms, kliinisesti merkitsevä sydänpussieffuusio
16. Samanaikaisten lääkkeiden saaminen, jotka pidentävät korjattua QT-aikaa eikä pysty lopettamaan käyttöä
17. Samanaikainen hoito terapeuttisilla annoksilla antikoagulantteilla, kuten varfariinilla tai varfariiniin liittyvillä aineilla, hepariinilla, trombiinilla tai tekijä Xa:n estäjillä tai verihiutaleiden estäjillä (esim. klopidogreeli). Pieniannoksinen aspiriini (≤ 100 mg/vrk), pieniannoksinen varfariini (≤ 1 mg/vrk) ja profylaktinen pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH) ovat sallittuja
18. Protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi ≥1,3 x ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

19. Merkittävät tromboemboliset tai verisuonihäiriöt 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeiden antamista, mukaan lukien:

    • Oireinen keuhkoembolia
    • Aivoverenkiertohäiriö
    • Perifeerinen valtimoiskemia > aste 2
    • Sepelvaltimon tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus

20. Tutkittavalla on ollut jokin seuraavista 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

    • kliinisesti merkittävä hematemesis tai maha-suolikanavan verenvuoto
    • kliinisesti merkittävä hemoptysis
21. Mikä tahansa imeytymishäiriö, joka tutkijan mielestä estäisi tutkimuslääkkeen riittävän imeytymisen
22. Potilas ei ole toipunut lähtötasoon tai CTCAE ≤ asteeseen 1 toksisuudesta johtuen kaikista aikaisemmista hoidoista paitsi hiustenlähtö ja muut ei-kliinisesti merkittävät haittatapahtumat
23. Elinsiirron historia
24. Samanaikainen kompensoimaton kilpirauhasen vajaatoiminta tai kilpirauhasen vajaatoiminta 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
25. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
26. Vakava parantumaton haava/haava/luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

27. Ruoansulatuskanavan häiriöt, erityisesti sellaiset, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelimuodostuksen riski, mukaan lukien:

    • Mikä tahansa seuraavista 28 vuorokauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta: maha-suolikanavan limakalvoon tunkeutuva vatsansisäinen kasvain/etäpesäkkeet, aktiivinen peptinen haavasairaus, tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus
    • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta: Aiemmin vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukkeuma tai mahalaukun ulostulon tukkeuma tai vatsansisäinen paise
28. Vahvan sytokromi P450:n, perheen 3, alaryhmän A, polypeptidi 4:n (CYP3A4) indusoijien (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali ja St.