Niraparib en combinación con cabozantinib (XL184) en pacientes con cáncer urotelial avanzado (NICARAGUA) (NICARAGUA)

Criterios de inclusión:

Estudio de fase I:

1. CU del tracto urinario o carcinoma de células renales confirmado histológicamente
2. Enfermedad avanzada o metastásica que no es susceptible de cirugía curativa o radiación
3. Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar una muestra del tumor antes de la inscripción

4. Terapia previa:

   i. Carcinoma de células renales: se permiten terapias previas con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) y el objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR) ii. CU del tracto urinario: ≤2 regímenes de quimioterapia previos (incluido un régimen basado en platino)

5. No se requerirá enfermedad medible
6. El resto de los criterios de inclusión/exclusión serán idénticos a los del estudio de fase II
7. Recuperación a al menos grado I de toxicidades relacionadas con tratamientos previos a menos que no sean clínicamente significativas o estables con terapia de apoyo

Estudio de fase II:

1. Edad ≥18 años
2. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1
3. CU de vejiga, uretra, uréter o pelvis renal confirmada histológicamente (se admitirán pacientes con histologías mixtas si el componente urotelial es predominante).
4. Los pacientes deben tener muestras tumorales fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE) disponibles del cáncer primario o recurrente o aceptar someterse a una biopsia fresca antes de iniciar el tratamiento del estudio.
5. Enfermedad avanzada o metastásica que no es susceptible de cirugía curativa o radiación
6. Tratamiento previo con un régimen citotóxico previo de quimioterapia basada en platino. Si la única terapia citotóxica previa se administró en entornos perioperatorios (es decir, neoadyuvante o adyuvante), el paciente será elegible siempre que el intervalo desde el final de la terapia hasta el diagnóstico de la enfermedad metastásica sea inferior a un año.
7. Enfermedad progresiva confirmada después del tratamiento con quimioterapia basada en platino
8. Al menos un sitio de enfermedad medible que no haya sido irradiado previamente
9. Sin tratamiento previo con poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o inhibidores de c-Met.
10. Se permite la terapia previa contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD1) y el ligando de muerte celular antiprogramada 1 (PD-L1)

11. Funciones adecuadas de la médula ósea, el hígado y los riñones evaluadas por lo siguiente:

    • Hemoglobina ≥9 g/dL; recuento absoluto de neutrófilos ≥1500 células/µL; plaquetas ≥100.000 g/µL;
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN) (≤2,0 en pacientes con síndrome de Gilbert conocido); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el LSN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤5x LSN.
    • Creatinina sérica ≤1,5x LSN o aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
    • Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤1 mg/mg (113,2 mg/mmol) de creatinina o proteína en orina de 24 horas <1 g
12. Esperanza de vida mayor a 3 meses
13. Los pacientes deben poder tomar medicamentos orales.
14. Los participantes que reciben corticosteroides pueden continuar siempre que su dosis sea estable durante al menos 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.
15. El participante debe aceptar no donar sangre durante el estudio o durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

16. La participante femenina tiene una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a tomar el tratamiento del estudio si está en edad fértil y acepta abstenerse de actividades que podrían resultar en un embarazo de la detección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, o no tiene hijos. potencial. La posibilidad de no tener hijos se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

    • ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación durante >1 año
    • Las pacientes que han estado amenorreicas durante <2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección a. Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a utilizar 2 métodos de barrera adecuados durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.
17. La participante debe aceptar no amamantar durante el estudio o durante 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
18. El participante masculino acepta usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.
19. El participante debe ser capaz de comprender los procedimientos del estudio y aceptar participar en el estudio proporcionando su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. El participante no debe estar inscrito simultáneamente en ningún ensayo clínico de intervención.
2. Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 8 semanas anteriores al ingreso al estudio y cicatrización completa de la herida en la inclusión
3. El participante no debe haber recibido terapia en investigación durante ≤ 4 semanas, o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más corto, antes de iniciar la terapia del protocolo.
4. Progresó durante el tratamiento con platino o dentro de los 2 meses posteriores a la finalización del régimen que contiene platino. Criterios de exclusión aplicables únicamente a pacientes incluidos en fase II.
5. Radioterapia para metástasis óseas o cerebrales dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Otra radiación externa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles
6. El participante no debe tener una hipersensibilidad conocida a los componentes o excipientes de niraparib o cabozantinib.
7. El participante no debe haber recibido una transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) ≤ 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.
8. El participante no debe haber recibido factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
9. El participante ha tenido anemia, neutropenia o trombocitopenia de Grado 3 o 4 debido a quimioterapia previa que persistió > 4 semanas y estuvo relacionada con el tratamiento más reciente.
10. Antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (SMD) o resultado de una prueba citogenética previa al tratamiento con riesgo de diagnóstico de SMD/leucemia mieloide aguda (AML)
11. Enfermedad sistémica inestable o infección activa no controlada
12. Cualquier malignidad activa concurrente que requiera tratamiento (que no sea carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino o malignidades tratadas curativamente > 3 años antes del ingreso al estudio)
13. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas no controladas conocidas o enfermedad epidural craneal; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratados y con dosis estables de corticosteroides y/o anticonvulsivos durante >4 semanas, o que no requieran dichos medicamentos, son elegibles. No se requieren escáneres cerebrales de referencia para confirmar la elegibilidad.
14. Hipertensión no controlada
15. Enfermedades cardiovasculares significativas, arritmia cardíaca clínicamente relevante, angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización, insuficiencia cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) III, enfermedad vascular periférica grave, prolongación del intervalo QT >470 mseg, derrame pericárdico clínicamente significativo
16. Recibe medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT corregido y no puede suspender su uso
17. Tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina, trombina o inhibidores del Factor Xa, o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permiten dosis bajas de aspirina (≤ 100 mg/día), dosis bajas de warfarina (≤ 1 mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica.
18. Prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥1,3 x ULN en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

19. Trastornos tromboembólicos o vasculares significativos en los 6 meses anteriores a la administración de los fármacos del estudio, incluidos:

    • Embolia pulmonar sintomática
    • Accidente cerebrovascular
    • Isquemia arterial periférica > grado 2
    • Injerto de derivación de arteria coronaria o periférica

20. El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • hematemesis clínicamente significativa o sangrado gastrointestinal
    • hemoptisis clínicamente significativa
21. Cualquier problema de malabsorción que, en opinión del investigador, impediría la absorción adecuada del fármaco del estudio.
22. El paciente no se ha recuperado al valor inicial o CTCAE ≤ Grado 1 de la toxicidad debida a todas las terapias anteriores, excepto alopecia y otros eventos adversos clínicamente no significativos
23. Historia del trasplante de órganos.
24. Hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
25. Infección activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
26. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

27. Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa gastrointestinal, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica o absceso intraabdominal
28. Tratamiento concomitante crónico de inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan)