Niraparib v kombinaci s Cabozantinibem (XL184) u pacientů s pokročilým uroteliálním karcinomem (NICARAGUA) (NICARAGUA)

Kritéria pro zařazení:

Studuji ve fázi:

1. Histologicky potvrzená UC močového traktu nebo karcinom ledviny
2. Pokročilé nebo metastatické onemocnění, které nelze podstoupit kurativní chirurgii nebo ozařování
3. Pacienti musí být ochotni poskytnout vzorek nádoru před zařazením

4. Předchozí terapie:

   i. Renální buněčný karcinom: Předchozí terapie inhibitorem tyrosinkinázy (TKI) a mechanistickým cílem rapamycinu (mTOR) jsou povoleny ii.UC močového traktu: ≤2 předchozí režimy chemoterapie (včetně režimu na bázi platiny)

5. Měřitelné onemocnění nebude vyžadováno
6. Zbývající kritéria pro zařazení/vyloučení budou totožná se studií fáze II
7. Zotavení alespoň na stupeň I z toxicit souvisejících s předchozí léčbou, pokud nejsou klinicky významné nebo stabilní při podpůrné léčbě

Studie fáze II:

1. Věk ≥18 let
2. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
3. Histologicky potvrzená UC močového měchýře, močové trubice, močovodu nebo ledvinové pánvičky (pacienti se smíšenou histologií budou povoleni, pokud je převládající složkou uroteliální).
4. Pacienti musí mít k dispozici vzorky tumoru z primárního nebo recidivujícího karcinomu fixovaného v parafínu (FFPE) nebo musí před zahájením studie souhlasit s tím, že podstoupí čerstvou biopsii.
5. Pokročilé nebo metastatické onemocnění, které nelze podstoupit kurativní chirurgii nebo ozařování
6. Předchozí léčba jedním předchozím cytotoxickým režimem chemoterapie na bázi platiny. Pokud byla jediná předchozí cytotoxická terapie podávána v perioperačním (tj. neoadjuvantní nebo adjuvantní) nastavení, pacient bude způsobilý za předpokladu, že interval od ukončení terapie do diagnózy metastatického onemocnění bude kratší než jeden rok.
7. Potvrzené progresivní onemocnění po léčbě chemoterapií na bázi platiny
8. Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, které nebylo dříve ozářeno
9. Žádná předchozí léčba inhibitory poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP) nebo c-Met.
10. Předchozí léčba proteinem 1 programované buněčné smrti (PD1) a ligandem antiprogramované smrti 1 (PD-L1) je povolena

11. Adekvátní funkce kostní dřeně, jater a ledvin, jak se hodnotí následovně:

    • Hemoglobin ≥9 g/dl; absolutní počet neutrofilů >1500 buněk/ul; krevní destičky >100 000 g/ul;
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN) (≤ 2,0 u pacientů se známým Gilbertsovým syndromem); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5krát ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤5krát ULN.
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN nebo clearance kreatininu ≥30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
    • Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatinin nebo protein v moči <1 g za 24 hodin
12. Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
13. Pacienti musí mít možnost užívat léky perorálně
14. Účastník užívající kortikosteroidy může pokračovat, pokud je jejich dávka stabilní po dobu nejméně 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
15. Účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.

16. Účastnice má negativní sérový těhotenský test do 7 dnů před zahájením studijní léčby, pokud je ve fertilním věku, a souhlasí s tím, že se zdrží činností, které by mohly vést k těhotenství od screeningu do 180 dnů po poslední dávce studované léčby, nebo je neplodná potenciál. Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

    • ≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
    • Pacientky, které měly amenoreu po dobu < 2 let bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie, musí mít při screeningovém vyšetření hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí. Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy skutečného výkonu, jinak musí být pacient ochoten používat 2 adekvátní bariérové ​​metody po celou dobu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 180 dní po poslední dávce studijní léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.
17. Účastník musí souhlasit s tím, že nebude kojit během studie nebo 180 dnů po poslední dávce studijní léčby.
18. Mužský účastník souhlasí s tím, že bude používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované léčby až do 180 dnů po poslední dávce studované léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.
19. Účastník musí být schopen porozumět postupům studie a souhlasit s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu

Kritéria vyloučení:

1. Účastník nesmí být současně zařazen do žádné intervenční klinické studie
2. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 8 týdnů před vstupem do studie a úplné zhojení ran při zařazení
3. Před zahájením protokolární terapie nesměl účastník dostat hodnocenou terapii ≤ 4 týdny nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů hodnocené látky, podle toho, co je kratší.
4. Progrese během léčby platinou nebo do 2 měsíců od dokončení režimu obsahujícího platinu. Kritéria vyloučení platná pouze pro pacienty zařazené do fáze II.
5. Radiační terapie kostních nebo mozkových metastáz během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Jiné externí záření během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné
6. Účastník nesmí mít známou přecitlivělost na složky nebo pomocné látky niraparib nebo cabozantinib.
7. Účastník nesměl dostat transfuzi (krevní destičky nebo červené krvinky) ≤ 4 týdny před zahájením protokolární terapie.
8. Účastník nesmí dostat faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
9. Účastník měl jakoukoli známou anémii 3. nebo 4. stupně, neutropenii nebo trombocytopenii v důsledku předchozí chemoterapie, která přetrvávala > 4 týdny a souvisela s poslední léčbou.
10. Známá anamnéza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo výsledek cytogenetického vyšetření před léčbou s rizikem diagnózy MDS/akutní myeloidní leukémie (AML)
11. Nestabilní systémové onemocnění nebo aktivní nekontrolovaná infekce
12. Jakákoli souběžná aktivní malignita vyžadující léčbu (jiná než bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo malignity kurativní > 3 roky před vstupem do studie)
13. Známé nekontrolované symptomatické mozkové nebo leptomeningeální metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění; vhodní jsou jedinci s mozkovými metastázami dříve léčenými a na stabilní dávce kortikosteroidů a/nebo antikonvulziv po dobu > 4 týdnů nebo nepotřebující takové léky. Základní skenování mozku není nutné k potvrzení způsobilosti.
14. Nekontrolovaná hypertenze
15. Významná kardiovaskulární onemocnění, klinicky relevantní srdeční arytmie, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací, městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) III, závažné onemocnění periferních cév, prodloužení QT intervalu >470 ms, klinicky významný perikardiální výpotek
16. Současné užívání léků, které prodlužují korigovaný QT interval a není možné přerušit užívání
17. Současná léčba v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo přípravky příbuzné warfarinu, heparin, trombin nebo inhibitory faktoru Xa nebo protidestičkové látky (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu (≤ 100 mg/den), nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH)
18. Test protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥1,3 x ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby

19. Významné tromboembolické nebo vaskulární poruchy během 6 měsíců před podáním studovaných léků, včetně:

    • Symptomatická plicní embolie
    • Cévní mozková příhoda
    • Periferní arteriální ischemie > stupeň 2
    • Koronární nebo periferní arteriální bypass

20. Subjekt prodělal během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby některý z následujících:

    • klinicky významná hematemeza nebo gastrointestinální krvácení
    • klinicky významná hemoptýza
21. Jakýkoli problém s malabsorpcí, který by podle názoru zkoušejícího bránil adekvátní absorpci studovaného léku
22. Pacient se nezotavil na výchozí hodnotu nebo CTCAE ≤ 1. stupně z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě alopecie a dalších neklinicky významných nežádoucích příhod
23. Historie transplantace orgánů
24. Současná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
25. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
26. Závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

27. Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

    • Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby: nitrobřišní nádor/metastázy napadající gastrointestinální sliznici, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby: Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace, obstrukce střev nebo obstrukce vývodu žaludku nebo nitrobřišní absces
28. Chronická souběžná léčba silnými induktory cytochromu P450, rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4) (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná)