Niraparib i kombination med Cabozantinib (XL184) hos patienter med avanceret urothelial cancer (NICARAGUA) (NICARAGUA)

Inklusionskriterier:

Fase I undersøgelse:

1. Histologisk bekræftet UC i urinvejene eller nyrecellecarcinom
2. Avanceret eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi eller stråling
3. Patienter skal være villige til at give en tumorprøve før tilmelding

4. Tidligere terapi:

   i. Nyrecellecarcinom: Tidligere tyrosinkinasehæmmer (TKI) og mekanistisk mål for rapamycin (mTOR)-terapier er tilladt ii.UC i urinvejene: ≤2 tidligere kemoterapiregimer (inklusive et platinbaseret regime)

5. Målbar sygdom vil ikke være påkrævet
6. De resterende inklusions-/eksklusionskriterier vil være identiske med fase II-studiet
7. Genopretning til mindst grad I fra toksicitet relateret til tidligere behandling, medmindre ikke-klinisk signifikant eller stabil på understøttende terapi

Fase II studie:

1. Alder ≥18 år
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ≤1
3. Histologisk bekræftet UC i blæren, urinrøret, urinlederen eller nyrebækkenet (patienter med blandede histologier vil være tilladt, hvis urothelial er den dominerende komponent).
4. Patienter skal have formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver tilgængelige fra den primære eller tilbagevendende cancer eller acceptere at gennemgå en ny biopsi inden studiebehandlingsstart
5. Avanceret eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi eller stråling
6. Forudgående behandling med ét forudgående cytotoksisk regime af platinbaseret kemoterapi. Hvis den eneste forudgående cytotoksiske behandling blev administreret i perioperative (dvs. neoadjuverende eller adjuverende) indstillinger, vil patienten være berettiget, forudsat at intervallet fra slutningen af ​​behandlingen til diagnosen metastatisk sygdom er mindre end et år.
7. Bekræftet progressiv sygdom efter behandling med platinbaseret kemoterapi
8. Mindst ét ​​målbart sygdomssted, som ikke tidligere er blevet bestrålet
9. Ingen tidligere behandling med poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) eller c-Met hæmmere.
10. Tidligere antiprogrammeret celledødsprotein 1 (PD1) og antiprogrammeret dødsligand 1 (PD-L1) behandling er tilladt

11. Tilstrækkelige knoglemarvs-, lever- og nyrefunktioner vurderet ved følgende:

    • Hæmoglobin ≥9 g/dL; absolut neutrofiltal ≥1500 celler/µL; blodplader ≥100.000 g/µL;
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​gange øvre normalgrænse (ULN) (≤2,0 hos patienter med kendt Gilberts syndrom); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 gange ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤5x ULN.
    • Serumkreatinin ≤1,5x ULN eller kreatininclearance ≥30 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault formel
    • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatinin eller 24-timers urinprotein på <1 g
12. Forventet levetid større end 3 måneder
13. Patienter skal kunne tage oral medicin
14. Deltager, der får kortikosteroider, kan fortsætte, så længe deres dosis er stabil i mindst 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
15. Deltageren skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

16. Kvindelig deltager har en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling, hvis den er fødedygtig, og accepterer at afholde sig fra aktiviteter, der kan resultere i graviditet fra screening gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller er ikke-fertil. potentiel. Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

    • ≥45 år og har ikke haft menstruation i >1 år
    • Patienter, der har været amenorrhoe i <2 år uden en anamnese med hysterektomi og oophorektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter screeningsevaluering. Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tuballigation skal bekræftes med lægejournaler over selve proceduren, ellers skal patienten være villig til at bruge 2 passende barrieremetoder gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til og med 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.
17. Deltageren skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
18. Mandlig deltager indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.
19. Deltageren skal være i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne og acceptere at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Deltageren må ikke samtidig optages i et interventionelt klinisk forsøg
2. Større operation, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 8 uger før studiestart og fuldstændig sårheling ved inklusion
3. Deltageren må ikke have modtaget forsøgsbehandling ≤ 4 uger eller inden for et tidsinterval, der er mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er kortest, før påbegyndelse af protokolterapi.
4. Fremskridt under platinbehandling eller inden for 2 måneder efter afslutning af platinholdig behandling. Eksklusionskriterier gælder kun for patienter inkluderet i fase II.
5. Strålebehandling for knogle- eller hjernemetastaser inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Anden ekstern stråling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede
6. Deltageren må ikke have en kendt overfølsomhed over for niraparib eller cabozantinib komponenter eller hjælpestoffer.
7. Deltageren må ikke have modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) ≤ 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
8. Deltageren må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
9. Deltageren har haft nogen kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, som varede > 4 uger og var relateret til den seneste behandling.
10. Kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller et cytogenetisk testresultat før behandling med risiko for en diagnose af MDS/akut myeloid leukæmi (AML)
11. Ustabil systemisk sygdom eller aktiv ukontrolleret infektion
12. Enhver samtidig aktiv malignitet, der kræver behandling (bortset fra basal- eller pladecellecarcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen eller maligniteter behandlet kurativt > 3 år før studiestart)
13. Kendte ukontrollerede symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser eller kraniel epidural sygdom; forsøgspersoner med hjernemetastaser tidligere behandlet og på stabil dosis af kortikosteroider og/eller antikonvulsiva i >4 uger, eller som ikke har behov for sådan medicin, er kvalificerede. Baseline hjernescanninger er ikke nødvendige for at bekræfte berettigelse.
14. Ukontrolleret hypertension
15. Signifikante kardiovaskulære sygdomme, klinisk relevant hjertearytmi, ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering, kongestiv hjerteinsufficiens > New York Heart Association (NYHA) III, svær perifer vaskulær sygdom, QT-forlængelse >470 msek., klinisk signifikant perikardiel effusion
16. Modtagelse af samtidig medicin, der forlænger korrigeret QT og ikke er i stand til at stoppe brugen
17. Samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia, såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, heparin, trombin eller faktor Xa-hæmmere eller antiblodplademidler (f.eks. clopidogrel). Lavdosis aspirin (≤ 100 mg/dag), lavdosis warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt
18. Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test ≥1,3 x ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

19. Betydelige tromboemboliske eller vaskulære lidelser inden for 6 måneder før administration af undersøgelseslægemidler, herunder:

    • Symptomatisk lungeemboli
    • Cerebrovaskulær ulykke
    • Perifer arteriel iskæmi > grad 2
    • Koronar eller perifer arterie bypass graft

20. Forsøgspersonen har oplevet et eller flere af følgende inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • klinisk signifikant hæmatemese eller gastrointestinal blødning
    • klinisk signifikant hæmoptyse
21. Ethvert malabsorptionsproblem, der efter investigatorens mening ville forhindre tilstrækkelig absorption af undersøgelseslægemidlet
22. Patienten er ikke kommet sig til baseline eller CTCAE ≤ grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen alopeci og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger
23. Historie om organtransplantation
24. Samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
25. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
26. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

27. Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

    • Enhver af følgende inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen: intraabdominal tumor/metastaser, der invaderer mave-tarmslimhinden, aktiv mavesårsygdom, inflammatorisk tarmsygdom (inklusive colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse
    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen: Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion eller intraabdominal absces
28. Kronisk samtidig behandling af stærkt cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducere (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital og perikon)