Niraparib en association avec le cabozantinib (XL184) chez des patients atteints d'un cancer urothélial avancé (NICARAGUA) (NICARAGUA)

Critère d'intégration:

Étude de phase I :

1. CU des voies urinaires ou carcinome à cellules rénales confirmé histologiquement
2. Maladie avancée ou métastatique qui ne se prête pas à une chirurgie curative ou à une radiothérapie
3. Les patients doivent être disposés à fournir un échantillon de tumeur avant l'inscription

4. Thérapie précédente :

   i.Carcinome à cellules rénales : les traitements antérieurs par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) et cible mécaniste de la rapamycine (mTOR) sont autorisés

5. Une maladie mesurable ne sera pas nécessaire
6. Les autres critères d'inclusion/exclusion seront identiques à ceux de l'étude de phase II
7. Récupération au moins au grade I des toxicités liées à un traitement antérieur à moins qu'elles ne soient pas cliniquement significatives ou stables sous traitement de soutien

Étude de phase II :

1. Âge ≥18 ans
2. Statut de performance (PS) du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) ≤1
3. UC confirmée histologiquement de la vessie, de l'urètre, de l'uretère ou du bassinet du rein (les patients avec des histologies mixtes seront autorisés si l'urothélial est le composant prédominant).
4. Les patients doivent disposer d'échantillons de tumeurs fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) provenant du cancer primaire ou récurrent ou accepter de subir une nouvelle biopsie avant le début du traitement de l'étude
5. Maladie avancée ou métastatique qui ne se prête pas à une chirurgie curative ou à une radiothérapie
6. Traitement antérieur avec un schéma cytotoxique antérieur de chimiothérapie à base de platine. Si le seul traitement cytotoxique antérieur a été administré en contexte périopératoire (c'est-à-dire néoadjuvant ou adjuvant), le patient sera éligible à condition que l'intervalle entre la fin du traitement et le diagnostic de la maladie métastatique soit inférieur à un an.
7. Maladie évolutive confirmée après traitement par chimiothérapie à base de platine
8. Au moins un site pathologique mesurable qui n'a pas été irradié auparavant
9. Aucun traitement antérieur avec la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) ou les inhibiteurs de c-Met.
10. Une thérapie antérieure anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD1) et anti-ligand de mort programmée 1 (PD-L1) est autorisée

11. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, évaluées par les éléments suivants :

    • Hémoglobine ≥9 g/dL ; nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500 cellules/µL ; plaquettes ≥100 000 g/µL ;
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 2,0 chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu) ; alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 fois la LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x la LSN.
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min avec la formule Cockcroft-Gault
    • Rapport protéine/créatinine urinaire (UPCR) ≤1 mg/mg (113,2 mg/mmol) de créatinine ou protéine urinaire sur 24 h <1 g
12. Espérance de vie supérieure à 3 mois
13. Les patients doivent pouvoir prendre des médicaments par voie orale
14. Le participant recevant des corticostéroïdes peut continuer tant que sa dose est stable pendant au moins 4 semaines avant le début du protocole de traitement.
15. Le participant doit accepter de ne pas donner de sang pendant l'étude ou pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

16. La participante a un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la prise du traitement à l'étude si elle est en âge de procréer et accepte de s'abstenir d'activités qui pourraient entraîner une grossesse depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude, ou si elle n'est pas en âge de procréer potentiel. Le potentiel de non-procréation est défini comme suit (pour des raisons autres que médicales) :

    • ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 1 an
    • Les patientes en aménorrhée depuis moins de 2 ans sans antécédents d'hystérectomie et d'ovariectomie doivent avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation de dépistage a. Post-hystérectomie, ovariectomie post-bilatérale ou ligature post-tubaire. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle, sinon le patient doit être disposé à utiliser 2 méthodes de barrière adéquates tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la contraception établie et préférée pour la patiente.
17. La participante doit accepter de ne pas allaiter pendant l'étude ou pendant 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
18. Le participant masculin s'engage à utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la contraception établie et préférée pour la patiente.
19. Le participant doit être en mesure de comprendre les procédures de l'étude et accepter de participer à l'étude en fournissant un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

1. Le participant ne doit pas être simultanément inscrit à un essai clinique interventionnel
2. Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 8 semaines précédant l'entrée dans l'étude et cicatrisation complète de la plaie à l'inclusion
3. Le participant ne doit pas avoir reçu de traitement expérimental ≤ 4 semaines, ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la plus courte, avant le début du protocole de traitement.
4. A progressé pendant le traitement au platine ou dans les 2 mois suivant la fin du traitement contenant du platine. Critères d'exclusion applicables uniquement aux patients inclus en phase II.
5. Radiothérapie pour les métastases osseuses ou cérébrales dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Autre rayonnement externe dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles
6. Le participant ne doit pas présenter d'hypersensibilité connue aux composants ou excipients du niraparib ou du cabozantinib.
7. Le participant ne doit pas avoir reçu de transfusion (plaquettes ou globules rouges) ≤ 4 semaines avant le début du protocole de traitement.
8. Le participant ne doit pas avoir reçu de facteurs de stimulation des colonies (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages ou érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le début de la thérapie du protocole.
9. - Le participant a eu une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie connue de grade 3 ou 4 due à une chimiothérapie antérieure qui a persisté > 4 semaines et était liée au traitement le plus récent.
10. Antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou résultat d'un test cytogénétique avant le traitement à risque pour un diagnostic de SMD/leucémie myéloïde aiguë (LAM)
11. Maladie systémique instable ou infection active non contrôlée
12. Toute tumeur maligne active concomitante nécessitant un traitement (autre que le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus ou les tumeurs malignes traitées de manière curative> 3 ans avant l'entrée à l'étude)
13. Métastases cérébrales ou leptoméningées symptomatiques non contrôlées connues ou épidurale crânienne ; les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées et recevant une dose stable de corticostéroïdes et/ou d'anticonvulsivants pendant > 4 semaines, ou ne nécessitant pas de tels médicaments, sont éligibles. Les scintigraphies cérébrales de base ne sont pas nécessaires pour confirmer l'éligibilité.
14. Hypertension non contrôlée
15. Maladies cardiovasculaires importantes, arythmie cardiaque cliniquement pertinente, angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation, insuffisance cardiaque congestive > New York Heart Association (NYHA) III, maladie vasculaire périphérique sévère, allongement de l'intervalle QT > 470 msec, épanchement péricardique cliniquement significatif
16. Recevoir des médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT corrigé et est incapable d'arrêter l'utilisation
17. Traitement concomitant, à doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine, la thrombine ou les inhibiteurs du facteur Xa, ou des agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel). L'aspirine à faible dose (≤ 100 mg/jour), la warfarine à faible dose (≤ 1 mg/jour) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique sont autorisées
18. Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) ou test du temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,3 x LSN dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

19. Troubles thromboemboliques ou vasculaires importants dans les 6 mois précédant l'administration des médicaments à l'étude, y compris :

    • Embolie pulmonaire symptomatique
    • Accident vasculaire cérébral
    • Ischémie artérielle périphérique > grade 2
    • Greffe de pontage coronarien ou périphérique

20. Le sujet a présenté l'un des événements suivants dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

    • hématémèse ou saignement gastro-intestinal cliniquement significatif
    • hémoptysie cliniquement significative
21. Tout problème de malabsorption qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une absorption adéquate du médicament à l'étude
22. Le patient n'a pas récupéré à la ligne de base ou CTCAE ≤ Grade 1 de la toxicité en raison de tous les traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie et d'autres événements indésirables non cliniquement significatifs
23. Histoire de la greffe d'organe
24. Hypothyroïdie non compensée ou dysfonctionnement thyroïdien concomitant dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
25. Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
26. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

27. Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

    • L'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude : tumeur/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire (y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite
    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude : antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'occlusion intestinale ou d'obstruction de la sortie gastrique ou d'abcès intra-abdominal
28. Traitement concomitant chronique d'inducteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) (par exemple, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital et millepertuis)