進行性尿路上皮がん患者（ニカラグア）におけるニラパリブとカボザンチニブ（XL184）の併用 (NICARAGUA)

包含基準:

フェーズ I 試験:

1. -組織学的に確認された尿路または腎細胞癌のUC
2. 根治手術または放射線療法が適用できない進行性または転移性疾患
3. -患者は、登録前に腫瘍標本を提供することをいとわない必要があります

4. 以前の治療:

   i.腎細胞癌：以前のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）およびラパマイシンの機械的標的（mTOR）療法が許可されている ii.尿路のUC：2回以下の以前の化学療法レジメン（プラチナベースのレジメンを含む）

5. 測定可能な疾患は必要ありません
6. 残りの包含/除外基準は第II相試験と同じです
7. -臨床的に重要でないか、支持療法で安定していない限り、以前の治療に関連する毒性から少なくともグレードIまで回復

フェーズ II 試験:

1. 18歳以上
2. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ≤1
3. -膀胱、尿道、尿管または腎盂の組織学的に確認されたUC（尿路上皮が主な成分である場合、混合組織型の患者は許可されます）。
4. -患者は、原発性または再発癌から入手可能なホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）腫瘍サンプルを持っているか、研究治療開始前に新鮮な生検を受けることに同意する必要があります
5. 根治手術または放射線療法が適用できない進行性または転移性疾患
6. -プラチナベースの化学療法の1つの以前の細胞毒性レジメンによる以前の治療。 周術期（ネオアジュバントまたはアジュバント）の設定で以前に細胞毒性療法のみが施行された場合、治療終了から転移性疾患の診断までの間隔が 1 年未満であれば、患者は適格となります。
7. -プラチナベースの化学療法による治療後に進行性疾患が確認された
8. 以前に照射されていない少なくとも 1 つの測定可能な疾患部位
9. -ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）またはc-Met阻害剤による以前の治療はありません。
10. -以前の抗プログラム細胞死タンパク質1（PD1）および抗プログラム死リガンド1（PD-L1）療法は許可されています

11. -以下によって評価される適切な骨髄、肝臓および腎機能：

    • ヘモグロビン≧9 g/dL;絶対好中球数≧1500細胞/μL;血小板 ≥100,000 g/μL;
    • 総ビリルビンが正常上限（ULN）の1.5倍以下（既知のギルバート症候群の患者では2.0以下）; -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、肝転移が存在しない限りULNの2.5倍以下であり、その場合はULNの5倍以下でなければなりません。
    • -Cockcroft-Gault式を使用した血清クレアチニン≤1.5x ULNまたはクレアチニンクリアランス≥30 mL / min
    • 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤1 mg/mg (113.2 mg/mmol) クレアチニンまたは 24 時間尿タンパク < 1 g
12. 3か月以上の平均余命
13. -患者は経口薬を服用できなければなりません
14. コルチコステロイドを投与されている参加者は、プロトコル療法を開始する前の少なくとも4週間、用量が安定している限り継続できます。
15. 参加者は、研究中または研究治療の最後の投与後90日間は献血しないことに同意する必要があります。

16. -女性参加者は、妊娠の可能性がある場合、研究治療を受ける前の7日以内に血清妊娠検査が陰性であり、研究治療の最後の投与から180日後まで、スクリーニングから妊娠につながる可能性のある活動を控えることに同意する、または出産していない潜在的。 非出産の可能性は次のように定義されます（医学的理由以外による）：

    • 45歳以上で、1年以上月経がない
    • -子宮摘出術および卵巣摘出術の病歴がなく、2年未満の無月経である患者は、スクリーニング評価時に閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン値を持っている必要があります a.子宮摘出後、両側卵巣摘出後、または卵管結紮後。 文書化された子宮摘出術または卵巣摘出術は、実際の処置の医療記録で確認するか、超音波で確認する必要があります。 卵管結紮は、実際の手順の医療記録で確認する必要があります。そうでない場合、患者は、スクリーニング訪問から開始して、研究治療の最後の投与から180日後まで、研究全体で2つの適切なバリア方法を使用する意思がある必要があります。 注: 患者にとって確立された好ましい避妊法である場合、禁酒は許容されます。
17. 参加者は、研究中または研究治療の最後の投与後180日間は授乳しないことに同意する必要があります。
18. 男性参加者は、適切な避妊方法を使用することに同意します 研究治療の最初の投与から始まり、研究治療の最後の投与から180日後まで。 注: 患者にとって確立された好ましい避妊法である場合、禁酒は許容されます。
19. -参加者は、研究手順を理解し、書面によるインフォームドコンセントを提供することにより、研究への参加に同意できなければなりません

除外基準:

1. -参加者は、介入臨床試験に同時に登録してはなりません
2. -研究登録前の8週間以内の大手術、生検または重大な外傷性損傷および包含時の完全な創傷治癒
3. -参加者は、治験治療を4週間以内、または治験薬の少なくとも5半減期より短い時間間隔内で受けてはなりません。プロトコル療法を開始する前のいずれか短い方。
4. -プラチナ治療中、またはプラチナを含むレジメンの完了から2か月以内に進行。 第II相に含まれる患者にのみ適用される除外基準。
5. -治験薬の初回投与前4週間以内の骨または脳転移に対する放射線療法。 -治験薬の初回投与前4週間以内のその他の外部放射線。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症を有する被験者は適格ではありません
6. -参加者は、ニラパリブまたはカボザンチニブの成分または賦形剤に対する既知の過敏症を持ってはなりません。
7. -参加者は、プロトコル療法を開始する4週間前までに輸血（血小板または赤血球）を受けてはなりません。
8. 参加者は、プロトコル療法を開始する前の4週間以内にコロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、または組換えエリスロポエチン）を投与されてはなりません。
9. -参加者は、4週間以上持続し、最新の治療に関連した以前の化学療法による、既知のグレード3または4の貧血、好中球減少症、または血小板減少症を患っています。
10. -骨髄異形成症候群（MDS）の既知の病歴または治療前の細胞遺伝学的検査の結果、MDS /急性骨髄性白血病（AML）の診断のリスクがあります
11. 不安定な全身性疾患または制御されていない活動性感染症
12. -治療を必要とする同時進行中の悪性腫瘍（皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、子宮頸部の上皮内癌または悪性腫瘍を除き、治験参加の3年以上前に治癒的に治療された）
13. -既知の制御されていない症候性脳または軟膜髄膜転移または頭蓋硬膜外疾患; -脳転移が以前に治療され、安定した用量のコルチコステロイドおよび/または抗けいれん薬を4週間以上服用している被験者、またはそのような薬を必要としない被験者は適格です。 適格性を確認するために、ベースラインの脳スキャンは必要ありません。
14. コントロールされていない高血圧
15. -重大な心血管疾患、臨床的に関連する心不整脈、無作為化前の6か月以内の不安定狭心症または心筋梗塞、うっ血性心不全>ニューヨーク心臓協会（NYHA）III、重度の末梢血管疾患、QT延長> 470ミリ秒、臨床的に重要な心嚢液貯留
16. 補正されたQTを延長し、使用を中止することができない併用薬を受け取る
17. ワルファリンまたはワルファリン関連薬剤、ヘパリン、トロンビンまたは第Xa因子阻害剤、または抗血小板剤（例えば、クロピドグレル）などの抗凝固剤による、治療用量での併用治療。 低用量アスピリン (≤ 100 mg/日)、低用量ワルファリン (≤ 1 mg/日)、および予防的低分子量ヘパリン (LMWH) は許可されています。
18. -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト≥1.3 x ULN 試験治療の最初の投与前の7日以内

19. -治験薬の投与前6か月以内の重大な血栓塞栓性または血管障害。

    • 症候性肺塞栓症
    • 脳血管障害
    • 末梢動脈虚血 > グレード 2
    • 冠動脈または末梢動脈バイパス移植片

20. 被験者は、試験治療の最初の投与前3か月以内に次のいずれかを経験しました：

    • 臨床的に重大な吐血または消化管出血
    • 臨床的に重大な喀血
21. -治験責任医師の意見では、治験薬の適切な吸収を妨げる吸収不良の問題
22. -患者は、脱毛症およびその他の非臨床的に重要な有害事象を除くすべての以前の治療により、毒性からベースラインまたはCTCAE≤グレード1まで回復していません
23. 臓器移植の歴史
24. -研究治療の初回投与前7日以内の同時非代償性甲状腺機能低下症または甲状腺機能障害
25. -研究治療の最初の投与前28日以内に全身治療を必要とする活動性感染症
26. -研究治療の最初の投与前28日以内の重篤な非治癒性創傷/潰瘍/骨折

27. 胃腸障害、特に以下を含む穿孔または瘻孔形成のリスクが高いもの：

    • -研究治療の初回投与前28日以内の以下のいずれか：胃腸粘膜に浸潤する腹腔内腫瘍/転移、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎
    • -研究治療の初回投与前6か月以内の次のいずれか：腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞または胃出口閉塞または腹腔内膿瘍の病歴
28. 強力なシトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A、ポリペプチド 4 (CYP3A4) インデューサー (例: デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、およびセントジョーンズワート) の慢性併用治療