Нирапариб в комбинации с кабозантинибом (XL184) у пациентов с запущенным уротелиальным раком (NICARAGUA) (NICARAGUA)

Критерии включения:

I фаза исследования:

1. Гистологически подтвержденный ЯК мочевыводящих путей или почечно-клеточный рак
2. Прогрессирующее или метастатическое заболевание, которое не поддается радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии.
3. Пациенты должны быть готовы предоставить образец опухоли до регистрации.

4. Предыдущая терапия:

   i. Почечно-клеточная карцинома: Разрешена предшествующая терапия ингибитором тирозинкиназы (TKI) и механистической мишенью терапии рапамицином (mTOR) ii. ЯК мочевыводящих путей: ≤2 предшествующих схем химиотерапии (включая схему на основе платины)

5. Измеримое заболевание не требуется
6. Остальные критерии включения/исключения будут идентичны критериям исследования фазы II.
7. Восстановление по крайней мере до I степени токсичности, связанной с предшествующим лечением, если только она не является клинически значимой или стабильной при поддерживающей терапии.

Исследование фазы II:

1. Возраст ≥18 лет
2. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Рабочий статус (PS) ≤1
3. Гистологически подтвержденный ЯК мочевого пузыря, уретры, мочеточника или почечной лоханки (пациенты со смешанной гистологией будут допущены, если уротелиальный компонент является преобладающим).
4. Пациенты должны иметь фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) образцы опухоли, полученные от первичного или рецидивного рака, или согласиться на свежую биопсию до начала исследуемого лечения.
5. Прогрессирующее или метастатическое заболевание, которое не поддается радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии.
6. Предшествующее лечение одним предшествующим цитотоксическим режимом химиотерапии на основе платины. Если только предшествующая цитотоксическая терапия проводилась в периоперационных (т.е. неоадъювантных или адъювантных) условиях, пациент будет соответствовать критериям, если интервал между окончанием терапии и диагнозом метастатического заболевания составляет менее одного года.
7. Подтвержденное прогрессирующее заболевание после лечения химиотерапией на основе платины
8. По крайней мере, один измеримый участок болезни, который ранее не подвергался облучению.
9. Отсутствие предшествующей терапии поли(АДФ-рибозо)полимеразой (PARP) или ингибиторами c-Met.
10. Предварительная терапия против белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD1) и против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) разрешена.

11. Адекватные функции костного мозга, печени и почек, оцениваемые по следующим признакам:

    • Гемоглобин ≥9 г/дл; абсолютное количество нейтрофилов ≥1500 клеток/мкл; тромбоциты ≥100 000 г/мкл;
    • Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) (≤2,0 у пациентов с известным синдромом Жильбера); аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 раза выше ВГН, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть ≤5x ВГН.
    • Креатинин сыворотки ≤1,5x ULN или клиренс креатинина ≥30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
    • Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤1 мг/мг (113,2 мг/ммоль) креатинина или содержание белка в моче в течение 24 часов <1 г
12. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
13. Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты
14. Участник, получающий кортикостероиды, может продолжать прием кортикостероидов до тех пор, пока их доза стабильна в течение как минимум 4 недель до начала терапии по протоколу.
15. Участник должен согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

16. Участница женского пола имеет отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата, если она способна к деторождению и соглашается воздерживаться от деятельности, которая может привести к беременности, от скрининга в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата, или не имеет детородного возраста. потенциал. Недетородный потенциал определяется следующим образом (не по медицинским показаниям):

    • Возраст ≥45 лет и отсутствие менструаций более 1 года
    • Пациентки с аменореей в течение <2 лет без гистерэктомии и овариэктомии в анамнезе должны иметь значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке а. После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре, в противном случае пациент должен быть готов использовать 2 адекватных барьерных метода на протяжении всего исследования, начиная с визита для скрининга и до 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.
17. Участница должна согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.
18. Участник мужского пола соглашается использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.
19. Участник должен быть в состоянии понять процедуры исследования и дать согласие на участие в исследовании, предоставив письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Участник не должен быть одновременно включен в какое-либо интервенционное клиническое исследование.
2. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 8 недель до включения в исследование и полное заживление раны при включении
3. Участник не должен получать исследуемую терапию в течение ≤ 4 недель или в течение временного интервала менее 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что короче, до начала терапии по протоколу.
4. Прогрессировал во время лечения препаратами платины или в течение 2 месяцев после завершения курса лечения, содержащего платину. Критерии исключения применимы только к пациентам, включенным в фазу II.
5. Лучевая терапия метастазов в кости или головной мозг в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Другое внешнее облучение в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
6. У участника не должно быть известной гиперчувствительности к компонентам или вспомогательным веществам нирапариба или кабозантиниба.
7. Участник не должен получать переливание (тромбоциты или эритроциты) ≤ 4 недель до начала протокольной терапии.
8. Участник не должен получать колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала терапии по протоколу.
9. У участника была известная анемия 3 или 4 степени, нейтропения или тромбоцитопения из-за предшествующей химиотерапии, которая сохранялась > 4 недель и была связана с самым последним лечением.
10. Известный миелодиспластический синдром (МДС) в анамнезе или результат цитогенетического тестирования до лечения с риском диагноза МДС/острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)
11. Нестабильное системное заболевание или активная неконтролируемая инфекция
12. Любое сопутствующее активное злокачественное новообразование, требующее лечения (кроме базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака in situ шейки матки или злокачественных новообразований, пролеченных более чем за 3 года до включения в исследование)
13. Известные неконтролируемые симптоматические метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы или краниальные эпидуральные заболевания; субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение и получающие стабильную дозу кортикостероидов и/или противосудорожных препаратов в течение >4 недель, или не нуждающиеся в таких препаратах, имеют право на участие. Базовое сканирование мозга не требуется для подтверждения права на участие.
14. Неконтролируемая гипертония
15. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, клинически значимая сердечная аритмия, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации, застойная сердечная недостаточность > Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) III, тяжелое заболевание периферических сосудов, удлинение интервала QT >470 мс, клинически значимый перикардиальный выпот
16. Прием сопутствующих препаратов, удлиняющих скорректированный интервал QT, и невозможность прекращения приема
17. Сопутствующее лечение в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин или препараты, родственные варфарину, гепарин, тромбин или ингибиторы фактора Ха, или антиагреганты (например, клопидогрел). Разрешены низкие дозы аспирина (≤ 100 мг/день), низкие дозы варфарина (≤ 1 мг/день) и профилактический низкомолекулярный гепарин (НМГ).
18. Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≥1,3 x ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата

19. Значительные тромбоэмболические или сосудистые нарушения в течение 6 месяцев до введения исследуемых препаратов, в том числе:

    • Симптоматическая легочная эмболия
    • Нарушение мозгового кровообращения
    • Периферическая артериальная ишемия > 2 степени
    • Шунтирование коронарных или периферических артерий

20. Субъект испытал любое из следующего в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

    • клинически значимая кровавая рвота или желудочно-кишечное кровотечение
    • клинически значимое кровохарканье
21. Любая проблема мальабсорбции, которая, по мнению исследователя, препятствует адекватному всасыванию исследуемого препарата.
22. Пациент не восстановился до исходного уровня или CTCAE ≤ степени 1 от токсичности, вызванной всеми предшествующими видами лечения, за исключением алопеции и других неклинически значимых нежелательных явлений.
23. История пересадки органов
24. Сопутствующий некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
25. Активная инфекция, требующая системного лечения в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
26. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

27. Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

    • Любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата: внутрибрюшная опухоль/метастазы, проникающие в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит.
    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата: история абдоминальной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта, обструкции кишечника или выхода из желудка или внутрибрюшного абсцесса.
28. Хроническое сопутствующее лечение сильными индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4) (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал и зверобой)