Niraparib in Kombination mit Cabozantinib (XL184) bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (NICARAGUA) (NICARAGUA)

Einschlusskriterien:

Phase-I-Studie:

1. Histologisch gesichertes CU der Harnwege oder Nierenzellkarzinom
2. Fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer kurativen Operation oder Bestrahlung nicht zugänglich ist
3. Die Patienten müssen bereit sein, vor der Aufnahme eine Tumorprobe zur Verfügung zu stellen

4. Bisherige Therapie:

   i.Nierenzellkarzinom: Vorherige Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) und mechanistischem Ziel von Rapamycin (mTOR) sind erlaubt

5. Eine messbare Erkrankung ist nicht erforderlich
6. Die verbleibenden Einschluss-/Ausschlusskriterien sind mit denen der Phase-II-Studie identisch
7. Wiederherstellung mindestens Grad I von Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung, es sei denn, sie sind klinisch nicht signifikant oder bei unterstützender Therapie stabil

Phase-II-Studie:

1. Alter ≥18 Jahre
2. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
3. Histologisch bestätigte CU der Blase, Harnröhre, Harnleiter oder des Nierenbeckens (Patienten mit gemischten Histologien sind zulässig, wenn Urothel die vorherrschende Komponente ist).
4. Die Patienten müssen über Formalin-fixierte Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorproben vom primären oder rezidivierenden Krebs verfügen oder sich bereit erklären, sich vor Beginn der Studienbehandlung einer frischen Biopsie zu unterziehen
5. Fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer kurativen Operation oder Bestrahlung nicht zugänglich ist
6. Vorherige Behandlung mit einem vorherigen zytotoxischen Regime einer platinbasierten Chemotherapie. Wenn die einzige vorangegangene zytotoxische Therapie perioperativ (dh neoadjuvant oder adjuvant) verabreicht wurde, kommt der Patient in Frage, sofern das Intervall vom Ende der Therapie bis zur Diagnose der metastasierten Erkrankung weniger als ein Jahr beträgt.
7. Bestätigte fortschreitende Erkrankung nach Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie
8. Mindestens eine messbare Krankheitsstelle, die zuvor nicht bestrahlt wurde
9. Keine vorherige Therapie mit Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) oder c-Met-Inhibitoren.
10. Eine vorherige Therapie mit anti-programmed cell death protein 1 (PD1) und anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) ist erlaubt

11. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktionen, wie durch Folgendes beurteilt:

    • Hämoglobin ≥9 g/dl; absolute Neutrophilenzahl ≥1500 Zellen/µl; Blutplättchen ≥100.000 g/µL;
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 2,0 bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom); Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel
    • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) Kreatinin oder Protein im 24-Stunden-Urin von < 1 g
12. Lebenserwartung über 3 Monate
13. Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen
14. Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten, können fortfahren, solange ihre Dosis für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie stabil ist.
15. Der Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.

16. Die weibliche Teilnehmerin hat innerhalb von 7 Tagen vor der Einnahme der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest, wenn sie gebärfähig ist, und stimmt zu, sich von Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu enthalten, oder ist nicht gebärfähig Potenzial. Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

    • ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
    • Patientinnen, die seit < 2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Bewertung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen a. Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch, bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung 2 angemessene Barrieremethoden anzuwenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
17. Die Teilnehmerin muss zustimmen, während der Studie oder für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen.
18. Der männliche Teilnehmer stimmt zu, ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
19. Der Teilnehmer muss in der Lage sein, die Studienverfahren zu verstehen und der Teilnahme an der Studie zuzustimmen, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgibt

Ausschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer darf nicht gleichzeitig an einer interventionellen klinischen Studie teilnehmen
2. Größere Operation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 8 Wochen vor Studieneintritt und vollständige Wundheilung bei Aufnahme
3. Der Teilnehmer darf vor Beginn der Protokolltherapie keine Prüftherapie ≤ 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
4. Fortschreiten während einer Platinbehandlung oder innerhalb von 2 Monaten nach Abschluss einer platinhaltigen Behandlung. Ausschlusskriterien gelten nur für Patienten, die in Phase II eingeschlossen sind.
5. Strahlentherapie bei Knochen- oder Hirnmetastasen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Andere externe Bestrahlung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
6. Der Teilnehmer darf keine bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile oder Hilfsstoffe von Niraparib oder Cabozantinib haben.
7. Der Teilnehmer darf keine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben.
8. Der Teilnehmer darf innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie keine Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten haben.
9. Der Teilnehmer hatte eine bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer früheren Chemotherapie, die > 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand.
10. Bekannte Vorgeschichte eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder ein zytogenetisches Testergebnis vor der Behandlung mit Risiko für eine Diagnose von MDS/akuter myeloischer Leukämie (AML)
11. Instabile systemische Erkrankung oder aktive unkontrollierte Infektion
12. Jede gleichzeitig aktive behandlungsbedürftige bösartige Erkrankung (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder bösartige Erkrankungen, die > 3 Jahre vor Studieneintritt kurativ behandelt wurden)
13. Bekannte unkontrollierte symptomatische Hirn- oder leptomeningeale Metastasen oder kraniale Epiduralerkrankung; Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor behandelt wurden und über mehr als 4 Wochen eine stabile Dosis von Kortikosteroiden und/oder Antikonvulsiva erhalten oder solche Medikamente nicht benötigen, sind teilnahmeberechtigt. Grundlegende Gehirnscans sind nicht erforderlich, um die Eignung zu bestätigen.
14. Unkontrollierter Bluthochdruck
15. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, klinisch relevante Herzrhythmusstörungen, instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung, dekompensierte Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) III, schwere periphere Gefäßerkrankung, QT-Verlängerung > 470 ms, klinisch signifikanter Perikarderguss
16. Begleitmedikamente erhalten, die das korrigierte QT verlängern, und die Anwendung nicht absetzen können
17. Gleichzeitige Behandlung in therapeutischer Dosierung mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Warfarin-verwandten Mitteln, Heparin, Thrombin oder Faktor-Xa-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Niedrig dosiertes Aspirin (≤ 100 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt
18. Test auf Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≥ 1,3 x ULN innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

19. Signifikante thromboembolische oder vaskuläre Störungen innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung der Studienmedikamente, einschließlich:

    • Symptomatische Lungenembolie
    • Schlaganfall
    • Periphere arterielle Ischämie > Grad 2
    • Koronar- oder peripheres Arterien-Bypass-Transplantat

20. Der Proband hat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

    • klinisch signifikantes Hämatemesis oder gastrointestinale Blutungen
    • klinisch signifikante Hämoptyse
21. Jedes Malabsorptionsproblem, das nach Meinung des Prüfarztes eine angemessene Absorption des Studienmedikaments verhindern würde
22. Der Patient hat sich aufgrund aller vorherigen Therapien, mit Ausnahme von Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen, nicht auf den Ausgangswert oder CTCAE ≤ Grad 1 erholt
23. Geschichte der Organtransplantation
24. Gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
25. Aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert
26. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

27. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

    • Eines der folgenden innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: intraabdominaler Tumor/Metastasen, die in die Magen-Darm-Schleimhaut eindringen, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss oder intraabdomineller Abszess in der Anamnese
28. Chronische Begleitbehandlung mit starken Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut)