Niraparibe em combinação com cabozantinibe (XL184) em pacientes com câncer urotelial avançado (NICARÁGUA) (NICARAGUA)

Critério de inclusão:

Estudo fase I:

1. CU confirmada histologicamente do trato urinário ou carcinoma de células renais
2. Doença avançada ou metastática que não é passível de cirurgia curativa ou radiação
3. Os pacientes devem estar dispostos a fornecer uma amostra do tumor antes da inscrição

4. Terapia anterior:

   i.Carcinoma de células renais: terapias prévias com inibidor de tirosina quinase (TKI) e alvo mecanístico de rapamicina (mTOR) são permitidas ii.UC do trato urinário: ≤2 regimes de quimioterapia anteriores (incluindo regime à base de platina)

5. Doença mensurável não será necessária
6. Os demais critérios de inclusão/exclusão serão idênticos ao estudo de fase II
7. Recuperação de pelo menos grau I de toxicidades relacionadas ao tratamento anterior, a menos que não seja clinicamente significativo ou estável com terapia de suporte

Estudo Fase II:

1. Idade ≥18 anos
2. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
3. CU confirmada histologicamente da bexiga, uretra, ureter ou pelve renal (pacientes com histologias mistas serão permitidos se urotelial for o componente predominante).
4. Os pacientes devem ter amostras de tumor fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) disponíveis do câncer primário ou recorrente ou concordar em se submeter a uma biópsia recente antes do início do tratamento do estudo
5. Doença avançada ou metastática que não é passível de cirurgia curativa ou radiação
6. Tratamento prévio com um regime citotóxico anterior de quimioterapia à base de platina. Se a única terapia citotóxica anterior tiver sido administrada em ambientes perioperatórios (ou seja, neoadjuvante ou adjuvante), o paciente será elegível desde que o intervalo entre o final da terapia e o diagnóstico de doença metastática seja inferior a um ano.
7. Doença progressiva confirmada após tratamento com quimioterapia à base de platina
8. Pelo menos um local mensurável da doença que não tenha sido previamente irradiado
9. Nenhuma terapia anterior com poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) ou inibidores de c-Met.
10. A terapia prévia antiproteína de morte celular programada 1 (PD1) e antiligante de morte programada 1 (PD-L1) é permitida

11. Funções adequadas da medula óssea, hepática e renal, avaliadas pelo seguinte:

    • Hemoglobina ≥9 g/dL; contagem absoluta de neutrófilos ≥1500 células/µL; plaquetas ≥100.000 g/µL;
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN) (≤2,0 em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida); alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 vezes LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤5x LSN.
    • Creatinina sérica ≤1,5x LSN ou depuração de creatinina ≥30 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
    • Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤1 mg/mg (113,2 mg/mmol) creatinina ou proteína na urina de 24 horas <1 g
12. Esperança de vida superior a 3 meses
13. Os pacientes devem ser capazes de tomar medicamentos orais
14. O participante que recebe corticosteróides pode continuar desde que sua dose seja estável por pelo menos 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
15. O participante deve concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.

16. A participante do sexo feminino tem um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo se tiver potencial para engravidar e concordar em se abster de atividades que possam resultar em gravidez desde a triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo, ou se não puder engravidar potencial. A possibilidade de não engravidar é definida da seguinte forma (por razões que não sejam médicas):

    • ≥45 anos de idade e não teve menstruação por >1 ano
    • Pacientes amenorréicas por <2 anos sem história de histerectomia e ooforectomia devem ter um valor de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem a. Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura tubária deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, a paciente deve estar disposta a usar 2 métodos de barreira adequados ao longo do estudo, começando com a visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.
17. A participante deve concordar em não amamentar durante o estudo ou por 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
18. O participante do sexo masculino concorda em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose do tratamento do estudo até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.
19. O participante deve ser capaz de entender os procedimentos do estudo e concordar em participar do estudo, fornecendo consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

1. O participante não deve estar simultaneamente inscrito em nenhum ensaio clínico intervencionista
2. Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 8 semanas antes da entrada no estudo e cicatrização completa da ferida na inclusão
3. O participante não deve ter recebido terapia experimental ≤ 4 semanas, ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for mais curto, antes de iniciar a terapia de protocolo.
4. Progrediu durante o tratamento com platina ou dentro de 2 meses após a conclusão do regime contendo platina. Critérios de exclusão aplicáveis ​​apenas aos pacientes incluídos na fase II.
5. Radioterapia para metástases ósseas ou cerebrais dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Outra radiação externa dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis
6. O participante não deve ter hipersensibilidade conhecida aos componentes ou excipientes de niraparibe ou cabozantinibe.
7. O participante não deve ter recebido uma transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) ≤ 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
8. O participante não deve ter recebido fatores estimulantes de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoietina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
9. O participante teve qualquer anemia conhecida de Grau 3 ou 4, neutropenia ou trombocitopenia devido à quimioterapia anterior que persistiu > 4 semanas e estava relacionada ao tratamento mais recente.
10. História conhecida de síndrome mielodisplásica (SMD) ou um resultado de teste citogenético pré-tratamento com risco de diagnóstico de SMD/leucemia mielóide aguda (LMA)
11. Doença sistêmica instável ou infecção ativa descontrolada
12. Qualquer malignidade ativa concomitante que exija tratamento (exceto carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma in situ do colo do útero ou malignidades tratadas curativamente > 3 anos antes da entrada no estudo)
13. Metástases cerebrais sintomáticas ou leptomeníngeas conhecidas ou doença epidural craniana; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratados e em dose estável de corticosteróides e/ou anticonvulsivantes por > 4 semanas, ou que não necessitem de tais medicamentos, são elegíveis. As varreduras cerebrais basais não são necessárias para confirmar a elegibilidade.
14. hipertensão descontrolada
15. Doenças cardiovasculares significativas, arritmia cardíaca clinicamente relevante, angina instável ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à randomização, insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) III, doença vascular periférica grave, prolongamento do intervalo QT >470 ms, derrame pericárdico clinicamente significativo
16. Receber medicações concomitantes que prolongam o QT corrigido e é incapaz de interromper o uso
17. Tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina, trombina ou inibidores do fator Xa ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel). Aspirina em dose baixa (≤ 100 mg/dia), varfarina em dose baixa (≤ 1 mg/dia) e heparina profilática de baixo peso molecular (HBPM) são permitidos
18. Teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥1,3 x LSN dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

19. Distúrbios tromboembólicos ou vasculares significativos dentro de 6 meses antes da administração dos medicamentos do estudo, incluindo:

    • Embolia pulmonar sintomática
    • Acidente vascular cerebral
    • Isquemia arterial periférica > grau 2
    • Enxerto de revascularização do miocárdio ou periférico

20. O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    • hematêmese clinicamente significativa ou sangramento gastrointestinal
    • hemoptise clinicamente significativa
21. Qualquer problema de má absorção que, na opinião do investigador, impediria a absorção adequada do medicamento em estudo
22. O paciente não se recuperou da linha de base ou CTCAE ≤ Grau 1 da toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia e outros eventos adversos não clinicamente significativos
23. História do transplante de órgãos
24. Hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
25. Infecção ativa requerendo tratamento sistêmico dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
26. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

27. Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo: tumor intra-abdominal/metástases invadindo a mucosa gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite
    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo: História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica ou abscesso intra-abdominal
28. Tratamento concomitante crônico de indutores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João)