Niraparib in combinatie met cabozantinib (XL184) bij patiënten met gevorderde urotheelkanker (NICARAGUA) (NICARAGUA)

Inclusiecriteria:

Fase I studie:

1. Histologisch bevestigde UC van de urinewegen of niercelcarcinoom
2. Gevorderde of gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor curatieve chirurgie of bestraling
3. Patiënten moeten bereid zijn om voorafgaand aan inschrijving een tumorspecimen af ​​te staan

4. Vorige therapie:

   i.Niercelcarcinoom: eerdere therapieën met tyrosinekinaseremmer (TKI) en mechanistisch doelwit van rapamycine (mTOR) zijn toegestaan ​​ii.UC van de urinewegen: ≤2 eerdere chemotherapieregimes (inclusief een op platina gebaseerd regime)

5. Meetbare ziekte is niet vereist
6. De overige inclusie-/exclusiecriteria zullen identiek zijn aan de fase II-studie
7. Herstel tot ten minste graad I van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandeling, tenzij niet klinisch significant of stabiel bij ondersteunende therapie

Fase II studie:

1. Leeftijd ≥18 jaar
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) ≤1
3. Histologisch bevestigde CU van de blaas, urethra, ureter of nierbekken (patiënten met gemengde histologieën zijn toegestaan ​​als urotheel het overheersende bestanddeel is).
4. Patiënten moeten in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumormonsters beschikbaar hebben van de primaire of recidiverende kanker of ermee instemmen een nieuwe biopsie te ondergaan voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
5. Gevorderde of gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor curatieve chirurgie of bestraling
6. Voorafgaande behandeling met één eerder cytotoxisch regime van op platina gebaseerde chemotherapie. Als de enige eerdere cytotoxische therapie werd toegediend in een perioperatieve (dwz neoadjuvante of adjuvante) setting, komt de patiënt in aanmerking op voorwaarde dat het interval tussen het einde van de therapie en de diagnose van gemetastaseerde ziekte minder dan een jaar bedraagt.
7. Bevestigde progressieve ziekte na behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie
8. Ten minste één meetbare ziekteplaats die niet eerder is bestraald
9. Geen voorafgaande therapie met Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) of c-Met-remmers.
10. Voorafgaande therapie met anti-geprogrammeerd celdood-eiwit 1 (PD1) en anti-geprogrammeerd dood-ligand 1 (PD-L1) is toegestaan

11. Adequate beenmerg-, lever- en nierfuncties zoals beoordeeld aan de hand van het volgende:

    • Hemoglobine ≥9 g/dl; absoluut aantal neutrofielen ≥1500 cellen/µL; bloedplaatjes ≥100.000 g/µL;
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​maal de bovengrens van normaal (ULN) (≤2,0 bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert); alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 keer ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤5x ULN moeten zijn.
    • Serumcreatinine ≤1,5x ULN of creatinineklaring ≥30 ml/min met Cockcroft-Gault-formule
    • Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤1 mg/mg (113,2 mg/mmol) creatinine of 24-uurs urine-eiwit van <1 g
12. Levensverwachting langer dan 3 maanden
13. Patiënten moeten in staat zijn orale medicatie in te nemen
14. Deelnemers die corticosteroïden krijgen, mogen doorgaan zolang hun dosis stabiel is gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het starten van de protocoltherapie.
15. De deelnemer moet ermee instemmen geen bloed te doneren tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

16. Vrouwelijke deelnemer heeft een negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan het nemen van de studiebehandeling als ze zwanger kan worden en stemt ermee in zich te onthouden van activiteiten die kunnen leiden tot zwangerschap vanaf screening tot 180 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling, of is niet vruchtbaar potentieel. Niet-vruchtbaar potentieel wordt als volgt gedefinieerd (om andere dan medische redenen):

    • ≥45 jaar en heeft al >1 jaar geen menstruatie meer gehad
    • Patiënten die minder dan 2 jaar amenorroe hebben zonder een voorgeschiedenis van hysterectomie en ovariëctomie moeten een follikelstimulerend hormoonwaarde hebben in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie. Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaire ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de eigenlijke procedure, anders moet de patiënt bereid zijn om 2 geschikte barrièremethoden te gebruiken tijdens het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt.
17. De deelnemer moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
18. De mannelijke deelnemer stemt ermee in een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt.
19. De deelnemer moet de onderzoeksprocedures kunnen begrijpen en ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

Uitsluitingscriteria:

1. De deelnemer mag niet gelijktijdig worden ingeschreven in een interventionele klinische studie
2. Grote operatie, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 8 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en volledige wondgenezing bij opname
3. De deelnemer mag geen onderzoekstherapie ≤ 4 weken hebben gekregen, of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke korter is, voordat de protocoltherapie wordt gestart.
4. Vooruitgang geboekt tijdens de behandeling met platina of binnen 2 maanden na voltooiing van de behandeling met platina. Uitsluitingscriteria alleen van toepassing op patiënten opgenomen in fase II.
5. Bestralingstherapie voor bot- of hersenmetastasen binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Andere uitwendige bestraling binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking
6. De deelnemer mag geen bekende overgevoeligheid hebben voor componenten of hulpstoffen van niraparib of cabozantinib.
7. De deelnemer mag geen transfusie (bloedplaatjes of rode bloedcellen) hebben gekregen ≤ 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
8. De deelnemer mag geen koloniestimulerende factoren hebben gekregen (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
9. Deelnemer heeft een bekende Graad 3 of 4 anemie, neutropenie of trombocytopenie gehad als gevolg van eerdere chemotherapie die > 4 weken aanhield en gerelateerd was aan de meest recente behandeling.
10. Bekende voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of een cytogenetisch testresultaat voorafgaand aan de behandeling met risico op een diagnose van MDS/acute myeloïde leukemie (AML)
11. Onstabiele systemische ziekte of actieve ongecontroleerde infectie
12. Elke gelijktijdige actieve maligniteit die behandeling vereist (anders dan basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom in situ van de cervix of maligniteiten curatief behandeld > 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
13. Bekende ongecontroleerde symptomatische hersen- of leptomeningeale metastasen of craniale epidurale ziekte; personen met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld en die > 4 weken een stabiele dosis corticosteroïden en/of anticonvulsiva gebruiken, of die dergelijke medicijnen niet nodig hebben, komen in aanmerking. Baseline hersenscans zijn niet vereist om de geschiktheid te bevestigen.
14. Ongecontroleerde hypertensie
15. Significante hart- en vaatziekten, klinisch relevante hartritmestoornissen, instabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) III, ernstige perifere vasculaire ziekte, QT-verlenging >470 msec, klinisch significante pericardiale effusie
16. Gelijktijdige medicatie ontvangen die de gecorrigeerde QT verlengt en het gebruik ervan niet kan staken
17. Gelijktijdige behandeling, in therapeutische doses, met anticoagulantia zoals warfarine of aan warfarine verwante middelen, heparine, trombine of factor Xa-remmers, of plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel). Lage dosis aspirine (≤ 100 mg/dag), lage dosis warfarine (≤ 1 mg/dag) en profylactische laagmoleculaire heparine (LMWH) zijn toegestaan
18. Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test ≥1,3 x ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

19. Significante trombo-embolische of vasculaire aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, waaronder:

    • Symptomatische longembolie
    • Cerebrovasculair accident
    • Perifere arteriële ischemie > graad 2
    • Bypasstransplantaat voor kransslagader of perifere slagader

20. De proefpersoon heeft een van de volgende symptomen ervaren binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    • klinisch significante hematemese of gastro-intestinale bloedingen
    • klinisch significante bloedspuwing
21. Elk malabsorptieprobleem dat, naar de mening van de onderzoeker, adequate absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou verhinderen
22. Patiënt is niet hersteld tot baseline of CTCAE ≤ Graad 1 van toxiciteit als gevolg van alle eerdere therapieën behalve alopecia en andere niet-klinisch significante bijwerkingen
23. Geschiedenis van orgaantransplantatie
24. Gelijktijdige niet-gecompenseerde hypothyreoïdie of schildklierdisfunctie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
25. Actieve infectie die systemische behandeling vereist binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
26. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

27. Maagdarmstelselaandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

    • Een van de volgende symptomen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling: intra-abdominale tumor/metastasen die de gastro-intestinale mucosa binnendringen, actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis
    • Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling: Voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of obstructie van de maaguitgang of intra-abdominaal abces
28. Chronische gelijktijdige behandeling van sterke cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) inductoren (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital en sint-janskruid)