Niraparib w skojarzeniu z kabozantynibem (XL184) u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym (NICARAGUA) (NICARAGUA)

Kryteria przyjęcia:

Studia I stopnia:

1. Histologicznie potwierdzone WZJG dróg moczowych lub rak nerkowokomórkowy
2. Zaawansowana lub przerzutowa choroba, której nie można leczyć chirurgicznie ani radioterapią
3. Pacjenci muszą być gotowi dostarczyć próbkę guza przed włączeniem do badania

4. Poprzednia terapia:

   i. Rak nerkowokomórkowy: Dozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) i mechanistycznym celem rapamycyny (mTOR) ii. WZJG układu moczowego: ≤2 wcześniejsze schematy chemioterapii (w tym schemat oparty na pochodnych platyny)

5. Mierzalna choroba nie będzie wymagana
6. Pozostałe kryteria włączenia/wyłączenia będą identyczne jak w badaniu fazy II
7. Powrót do co najmniej stopnia I z toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem, chyba że nieistotne klinicznie lub stabilne po leczeniu wspomagającym

Badanie fazy II:

1. Wiek ≥18 lat
2. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
3. Potwierdzone histologicznie WZJG pęcherza moczowego, cewki moczowej, moczowodu lub miedniczki nerkowej (pacjenci z mieszaną histologią będą dopuszczani, jeśli dominującym składnikiem jest nabłonek urotelialny).
4. Pacjenci muszą mieć dostępne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) z raka pierwotnego lub nawrotowego lub wyrazić zgodę na poddanie się świeżej biopsji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
5. Zaawansowana lub przerzutowa choroba, której nie można leczyć chirurgicznie ani radioterapią
6. Wcześniejsze leczenie jednym wcześniejszym schematem chemioterapii cytotoksycznej opartej na platynie. Jeśli jedyna wcześniejsza terapia cytotoksyczna była stosowana w okresie okołooperacyjnym (tj. neoadiuwantowym lub adiuwantowym), pacjent będzie kwalifikował się pod warunkiem, że czas od zakończenia terapii do rozpoznania choroby przerzutowej jest krótszy niż rok.
7. Potwierdzona progresja choroby po leczeniu chemioterapią opartą na platynie
8. Przynajmniej jedno mierzalne ognisko chorobowe, które nie było wcześniej naświetlane
9. Brak wcześniejszej terapii polimerazą poli(ADP-rybozy) (PARP) lub inhibitorami c-Met.
10. Dozwolona jest wcześniejsza terapia przeciw białku programowanej śmierci komórki 1 (PD1) i przeciw ligandowi programowanej śmierci 1 (PD-L1)

11. Odpowiednie funkcje szpiku kostnego, wątroby i nerek oceniane na podstawie następujących kryteriów:

    • Hemoglobina ≥9 g/dl; bezwzględna liczba neutrofili ≥1500 komórek/µl; płytki krwi ≥100 000 g/µl;
    • bilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) (≤2,0 u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta); aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) ≤2,5-krotności GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą być ≤5-krotnie GGN.
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5x GGN lub klirens kreatyniny ≥30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
    • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatyniny lub białko w dobowym moczu <1 g
12. Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
13. Pacjenci muszą mieć możliwość przyjmowania leków doustnych
14. Uczestnik otrzymujący kortykosteroidy może kontynuować leczenie tak długo, jak ich dawka jest stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
15. Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

16. Uczestniczka ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed przyjęciem badanego leku, jeśli jest w stanie zajść w ciążę i zgadza się powstrzymać od czynności, które mogą skutkować zajściem w ciążę od badania przesiewowego przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku, lub nie jest w wieku rozrodczym potencjał. Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

    • ≥45 lat i nie miesiączkuje od >1 roku
    • Pacjentki, które nie miesiączkowały przez <2 lata i nie miały histerektomii ani wycięcia jajników w wywiadzie, muszą mieć wartość hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym w ocenie przesiewowej a. Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą faktycznej procedury, w przeciwnym razie pacjentka musi wyrazić wolę stosowania 2 odpowiednich metod mechanicznych przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
17. Uczestnik musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
18. Uczestnik płci męskiej zgadza się stosować odpowiednią metodę antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 180 dni po ostatniej dawce badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
19. Uczestnik musi być w stanie zrozumieć procedury badania i wyrazić zgodę na udział w badaniu, przedstawiając pisemną świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnik nie może być jednocześnie włączony do żadnego interwencyjnego badania klinicznego
2. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 8 tygodni przed włączeniem do badania i całkowite wygojenie rany w momencie włączenia
3. Uczestnik nie mógł otrzymać terapii eksperymentalnej ≤ 4 tygodni lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
4. Postęp podczas leczenia platyną lub w ciągu 2 miesięcy od zakończenia schematu zawierającego platynę. Kryteria wykluczenia dotyczą tylko pacjentów włączonych do fazy II.
5. Radioterapia przerzutów do kości lub mózgu w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Inne promieniowanie zewnętrzne w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się
6. Uczestnik nie może mieć znanej nadwrażliwości na składniki lub substancje pomocnicze niraparybu lub kabozantynibu.
7. Uczestnik nie mógł otrzymać transfuzji (płytek krwi lub czerwonych krwinek) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
8. Uczestnik nie mógł otrzymywać czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
9. U uczestnika występowała jakakolwiek znana anemia, neutropenia lub małopłytkowość stopnia 3. lub 4. spowodowana wcześniejszą chemioterapią, która utrzymywała się przez > 4 tygodnie i była związana z ostatnim leczeniem.
10. Znana historia zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub wyniki badań cytogenetycznych przed leczeniem z ryzykiem rozpoznania MDS/ostrej białaczki szpikowej (AML)
11. Niestabilna choroba ogólnoustrojowa lub aktywna niekontrolowana infekcja
12. Każda współistniejąca czynna choroba nowotworowa wymagająca leczenia (inna niż rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub nowotwory leczone wyleczalnie > 3 lata przed włączeniem do badania)
13. Znane niekontrolowane objawowe przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych lub choroba zewnątrzoponowa czaszki; kwalifikują się osoby z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu i przyjmujące stałą dawkę kortykosteroidów i/lub leków przeciwdrgawkowych przez ponad 4 tygodnie lub niewymagające takich leków. Podstawowe skany mózgu nie są wymagane do potwierdzenia uprawnień.
14. Niekontrolowane nadciśnienie
15. Poważne choroby sercowo-naczyniowe, klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca, niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, zastoinowa niewydolność serca > III New York Heart Association (NYHA), ciężka choroba naczyń obwodowych, wydłużenie odstępu QT >470 ms, klinicznie istotny wysięk osierdziowy
16. Przyjmowanie jednocześnie leków, które wydłużają skorygowany odstęp QT i nie jest w stanie przerwać stosowania
17. Jednoczesne leczenie, w dawkach terapeutycznych, lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub leki podobne do warfaryny, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika Xa lub leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Niska dawka aspiryny (≤ 100 mg/dobę), mała dawka warfaryny (≤ 1 mg/dobę) i profilaktyczna heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) są dozwolone
18. Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥1,3 x GGN w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

19. Istotne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanych leków, w tym:

    • Objawowa zatorowość płucna
    • Incydent naczyniowo-mózgowy
    • Niedokrwienie tętnic obwodowych > stopnia 2
    • Pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych

20. Uczestnik doświadczył którejkolwiek z poniższych sytuacji w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

    • klinicznie istotne krwawe wymioty lub krwawienia z przewodu pokarmowego
    • klinicznie istotne krwioplucie
21. Każdy problem złego wchłaniania, który w opinii badacza uniemożliwiłby odpowiednie wchłanianie badanego leku
22. Pacjent nie wrócił do stanu wyjściowego lub stopnia CTCAE ≤ 1 po toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych
23. Historia przeszczepów narządów
24. Jednoczesna niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku
25. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
26. Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku

27. Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

    • Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku: guz/przerzuty w jamie brzusznej naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
    • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ujście żołądka lub ropień w jamie brzusznej w wywiadzie
28. Przewlekłe jednoczesne leczenie silnymi induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital i ziele dziurawca)