Niraparib i kombinasjon med Cabozantinib (XL184) hos pasienter med avansert urotelkreft (NICARAGUA) (NICARAGUA)

Inklusjonskriterier:

Fase I studie:

1. Histologisk bekreftet UC i urinveiene eller nyrecellekarsinom
2. Avansert eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for kurativ kirurgi eller stråling
3. Pasienter må være villige til å gi en tumorprøve før registrering

4. Tidligere terapi:

   i. Nyrecellekarsinom: Tidligere tyrosinkinasehemmer (TKI) og mekanistisk mål for rapamycin (mTOR)-terapier er tillatt ii.UC i urinveiene: ≤2 tidligere kjemoterapiregimer (inkludert et platinabasert regime)

5. Målbar sykdom vil ikke være nødvendig
6. De resterende inklusjons-/eksklusjonskriteriene vil være identiske med fase II-studien
7. Gjenoppretting til minst grad I fra toksisitet relatert til tidligere behandling med mindre ikke klinisk signifikant eller stabil på støttebehandling

Fase II studie:

1. Alder ≥18 år
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) ≤1
3. Histologisk bekreftet UC i blæren, urinrøret, urinlederen eller nyrebekkenet (pasienter med blandede histologier vil tillates dersom urotelial er den dominerende komponenten).
4. Pasienter må ha formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver tilgjengelig fra den primære eller tilbakevendende kreften eller samtykke i å gjennomgå ny biopsi før studiebehandlingen starter
5. Avansert eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for kurativ kirurgi eller stråling
6. Tidligere behandling med ett tidligere cytotoksisk regime av platinabasert kjemoterapi. Hvis den eneste tidligere cytotoksiske behandlingen ble administrert i perioperative (dvs. neoadjuvante eller adjuvante) innstillinger, vil pasienten være kvalifisert forutsatt at intervallet fra slutten av behandlingen til diagnosen metastatisk sykdom er mindre enn ett år.
7. Bekreftet progressiv sykdom etter behandling med platinabasert kjemoterapi
8. Minst ett målbart sykdomssted som ikke tidligere har blitt bestrålt
9. Ingen tidligere behandling med poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) eller c-Met-hemmere.
10. Tidligere antiprogrammert celledødsprotein 1 (PD1) og antiprogrammert dødsligand 1 (PD-L1) terapi er tillatt

11. Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjoner vurdert av følgende:

    • Hemoglobin ≥9 g/dL; absolutt nøytrofiltall ≥1500 celler/µL; blodplater ≥100 000 g/µL;
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense (ULN) (≤2,0 hos pasienter med kjent Gilberts syndrom); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 ganger ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤5x ULN.
    • Serumkreatinin ≤1,5x ULN eller kreatininclearance ≥30 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
    • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatinin eller 24-timers urinprotein på <1 g
12. Forventet levealder over 3 måneder
13. Pasienter må kunne ta orale medisiner
14. Deltakere som får kortikosteroider kan fortsette så lenge dosen er stabil i minst 4 uker før oppstart av protokollbehandling.
15. Deltakeren må godta å ikke donere blod under studien eller i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

16. Kvinnelig deltaker har en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før studiebehandlingen tas hvis de er i fertil alder og samtykker i å avstå fra aktiviteter som kan resultere i graviditet fra screening til 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen, eller er av ikke-fertil alder potensiell. Ikke-fertilitet er definert som følger (av andre enn medisinske årsaker):

    • ≥45 år og har ikke hatt mens på >1 år
    • Pasienter som har vært amenoréiske i <2 år uten tidligere hysterektomi og ooforektomi, må ha en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved screeningsevaluering. Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tuballigering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren, ellers må pasienten være villig til å bruke 2 adekvate barrieremetoder gjennom hele studien, fra og med screeningbesøket til og med 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for pasienten.
17. Deltakeren må godta å ikke amme under studien eller i 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
18. Mannlig deltaker samtykker i å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studiebehandlingen til 180 dager etter den siste dosen av studiebehandlingen. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for pasienten.
19. Deltakeren må være i stand til å forstå studieprosedyrene og godta å delta i studien ved å gi skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakeren må ikke samtidig være registrert i noen intervensjonell klinisk studie
2. Større kirurgi, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 8 uker før studiestart og fullstendig sårheling ved inkludering
3. Deltakeren må ikke ha mottatt undersøkelsesbehandling ≤ 4 uker, eller innen et tidsintervall som er mindre enn minst 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er kortest, før protokollbehandlingen startet.
4. Progredierte under platinabehandling eller innen 2 måneder etter fullføring av platinaholdig kur. Eksklusjonskriterier gjelder kun for pasienter inkludert i fase II.
5. Strålebehandling for ben- eller hjernemetastaser innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet. Annen ekstern stråling innen 4 uker før første dose studiemedisin. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert
6. Deltakeren må ikke ha en kjent overfølsomhet overfor niraparib eller cabozantinib komponenter eller hjelpestoffer.
7. Deltakeren skal ikke ha mottatt transfusjon (blodplater eller røde blodlegemer) ≤ 4 uker før oppstart av protokollbehandling.
8. Deltakeren må ikke ha mottatt kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før oppstart av protokollbehandling.
9. Deltakeren har hatt noen kjent grad 3 eller 4 anemi, nøytropeni eller trombocytopeni på grunn av tidligere kjemoterapi som varte i > 4 uker og var relatert til den siste behandlingen.
10. Kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller et cytogenetisk testresultat før behandling med risiko for diagnose MDS/akutt myeloisk leukemi (AML)
11. Ustabil systemisk sykdom eller aktiv ukontrollert infeksjon
12. Enhver samtidig aktiv malignitet som krever behandling (annet enn basal- eller plateepitelkarsinom i huden, karsinom in situ i livmorhalsen eller maligniteter behandlet kurativt > 3 år før studiestart)
13. Kjente ukontrollerte symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser eller kranial epidural sykdom; personer med hjernemetastaser tidligere behandlet og på stabil dose av kortikosteroider og/eller antikonvulsiva i >4 uker, eller som ikke har behov for slike medisiner, er kvalifisert. Baseline hjerneskanninger er ikke nødvendig for å bekrefte kvalifisering.
14. Ukontrollert hypertensjon
15. Signifikante kardiovaskulære sykdommer, klinisk relevant hjertearytmi, ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering, kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) III, alvorlig perifer vaskulær sykdom, QT-forlengelse >470 msek., klinisk signifikant perikardiell effusjon
16. Får samtidig medisiner som forlenger korrigert QT og som ikke er i stand til å avslutte bruken
17. Samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia som warfarin eller warfarinrelaterte midler, heparin, trombin eller faktor Xa-hemmere, eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Lavdose aspirin (≤ 100 mg/dag), lavdose warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tillatt
18. Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥1,3 x ULN innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen

19. Betydelige tromboemboliske eller vaskulære lidelser innen 6 måneder før administrering av studiemedisiner, inkludert:

    • Symptomatisk lungeemboli
    • Cerebrovaskulær ulykke
    • Perifer arteriell iskemi > grad 2
    • Koronar eller perifer arterie bypass graft

20. Pasienten har opplevd noe av følgende innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

    • klinisk signifikant hematemese eller gastrointestinal blødning
    • klinisk signifikant hemoptyse
21. Ethvert malabsorpsjonsproblem som etter etterforskerens mening ville forhindre tilstrekkelig absorpsjon av studiemedikamentet
22. Pasienten har ikke kommet seg til baseline eller CTCAE ≤ grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere behandlinger unntatt alopecia og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger
23. Historie om organtransplantasjon
24. Samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbruskdysfunksjon innen 7 dager før første dose av studiebehandling
25. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
26. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen

27. Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

    • Enhver av følgende innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen: intraabdominal svulst/metastaser som invaderer gastrointestinale slimhinner, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
    • Enhver av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen: Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, tarmobstruksjon eller obstruksjon av gastrisk utløp eller intraabdominal abscess
28. Kronisk samtidig behandling av sterkt cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) indusere (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital og johannesurt)