Niraparib in associazione con cabozantinib (XL184) in pazienti con carcinoma uroteliale avanzato (NICARAGUA) (NICARAGUA)

Criterio di inclusione:

Studio di fase I:

1. CU istologicamente confermato delle vie urinarie o carcinoma a cellule renali
2. Malattia avanzata o metastatica che non è suscettibile di chirurgia curativa o radiazioni
3. I pazienti devono essere disposti a fornire un campione di tumore prima dell'arruolamento

4. Terapia precedente:

   i. Carcinoma a cellule renali: sono consentite precedenti terapie con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) e bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) ii.UC delle vie urinarie: ≤2 precedenti regimi chemioterapici (incluso un regime a base di platino)

5. La malattia misurabile non sarà richiesta
6. I restanti criteri di inclusione/esclusione saranno identici allo studio di fase II
7. Recupero almeno di grado I da tossicità correlate al trattamento precedente a meno che non sia clinicamente significativo o stabile con terapia di supporto

Studio di fase II:

1. Età ≥18 anni
2. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
3. CU istologicamente confermato della vescica, dell'uretra, dell'uretere o della pelvi renale (saranno ammessi pazienti con istologie miste se l'uroteliale è la componente predominante).
4. I pazienti devono disporre di campioni tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) disponibili dal tumore primario o ricorrente o accettare di sottoporsi a nuova biopsia prima dell'inizio del trattamento in studio
5. Malattia avanzata o metastatica che non è suscettibile di chirurgia curativa o radiazioni
6. Precedente trattamento con un precedente regime citotossico di chemioterapia a base di platino. Se l'unica terapia citotossica precedente è stata somministrata in ambito perioperatorio (ossia, neoadiuvante o adiuvante), il paziente sarà idoneo a condizione che l'intervallo tra la fine della terapia e la diagnosi di malattia metastatica sia inferiore a un anno.
7. Malattia progressiva confermata dopo il trattamento con chemioterapia a base di platino
8. Almeno un sito patologico misurabile che non sia stato precedentemente irradiato
9. Nessuna precedente terapia con poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) o inibitori di c-Met.
10. È consentita una precedente terapia con proteina anti morte cellulare programmata 1 (PD1) e anti ligando morte programmata 1 (PD-L1)

11. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata in base a quanto segue:

    • Emoglobina ≥9 g/dL; conta assoluta dei neutrofili ≥1500 cellule/µL; piastrine ≥100.000 g/µL;
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) (≤2,0 nei pazienti con sindrome di Gilbert nota); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 volte ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤5 volte ULN.
    • Creatinina sierica ≤1,5x ULN o clearance della creatinina ≥30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
    • Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤1 mg/mg (113,2 mg/mmol) di creatinina o proteine ​​nelle urine delle 24 ore <1 g
12. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
13. I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale
14. I partecipanti che ricevono corticosteroidi possono continuare fintanto che la loro dose è stabile per almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
15. Il partecipante deve accettare di non donare il sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

16. La partecipante di sesso femminile ha un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'assunzione del trattamento in studio se potenzialmente fertile e accetta di astenersi da attività che potrebbero portare a una gravidanza dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio o è non fertile potenziale. Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

    • ≥45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per> 1 anno
    • Pazienti con amenorrea da <2 anni senza storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale alla valutazione di screening a. Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il ​​paziente deve essere disposto a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.
17. Il partecipante deve accettare di non allattare durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
18. Il partecipante di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose del trattamento in studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.
19. Il partecipante deve essere in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo un consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. Il partecipante non deve essere contemporaneamente arruolato in alcuna sperimentazione clinica interventistica
2. Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 8 settimane prima dell'ingresso nello studio e completa guarigione della ferita all'inclusione
3. - Il partecipante non deve aver ricevuto una terapia sperimentale ≤ 4 settimane, o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia più breve, prima di iniziare la terapia del protocollo.
4. Progressione durante il trattamento con platino o entro 2 mesi dal completamento del regime contenente platino. Criteri di esclusione applicabili solo ai pazienti inclusi nella fase II.
5. - Radioterapia per metastasi ossee o cerebrali entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Altre radiazioni esterne entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili
6. Il partecipante non deve avere un'ipersensibilità nota ai componenti o agli eccipienti di niraparib o cabozantinib.
7. Il partecipante non deve aver ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) ≤ 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
8. Il partecipante non deve aver ricevuto fattori stimolanti le colonie (p. es., fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia del protocollo.
9. - Il partecipante ha avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia di grado 3 o 4 nota a causa di una precedente chemioterapia che persisteva > 4 settimane ed era correlata al trattamento più recente.
10. Storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o risultato di un test citogenetico pre-trattamento a rischio di diagnosi di MDS/leucemia mieloide acuta (AML)
11. Malattia sistemica instabile o infezione attiva incontrollata
12. Qualsiasi tumore maligno attivo concomitante che richieda un trattamento (diverso dal carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice o tumori maligni trattati in modo curativo> 3 anni prima dell'ingresso nello studio)
13. Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate note o malattia epidurale craniale; sono idonei i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate e in dose stabile di corticosteroidi e/o anticonvulsivanti per >4 settimane, o che non necessitano di tali farmaci. Le scansioni cerebrali di base non sono necessarie per confermare l'idoneità.
14. Ipertensione incontrollata
15. Malattie cardiovascolari significative, aritmia cardiaca clinicamente rilevante, angina instabile o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, insufficienza cardiaca congestizia > New York Heart Association (NYHA) III, malattia vascolare periferica grave, prolungamento dell'intervallo QT >470 msec, versamento pericardico clinicamente significativo
16. Ricezione di farmaci concomitanti che prolungano il QT corretto e non è in grado di interrompere l'uso
17. Trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina, inibitori della trombina o del fattore Xa o agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel). Sono consentiti aspirina a basso dosaggio (≤ 100 mg/giorno), warfarin a basso dosaggio (≤ 1 mg/giorno) ed eparina profilattica a basso peso molecolare (LMWH)
18. Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥1,3 x ULN entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

19. Disturbi tromboembolici o vascolari significativi nei 6 mesi precedenti la somministrazione dei farmaci in studio, tra cui:

    • Embolia polmonare sintomatica
    • Incidente cerebrovascolare
    • Ischemia arteriosa periferica > grado 2
    • Bypass coronarico o arterioso periferico

20. Il soggetto ha manifestato uno dei seguenti sintomi nei 3 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio:

    • ematemesi clinicamente significativa o sanguinamento gastrointestinale
    • emottisi clinicamente significativa
21. Qualsiasi problema di malassorbimento che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirebbe un adeguato assorbimento del farmaco in studio
22. Il paziente non si è ripreso al basale o CTCAE ≤ Grado 1 dalla tossicità a causa di tutte le terapie precedenti ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi avversi non clinicamente significativi
23. Storia del trapianto di organi
24. Ipotiroidismo concomitante non compensato o disfunzione tiroidea entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
25. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
26. Ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

27. Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

    • Qualsiasi delle seguenti condizioni entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio: tumore intra-addominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite
    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio: Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico o ascesso intra-addominale
28. Trattamento concomitante cronico di forti induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni)