Niraparib kabozantinibbel (XL184) kombinálva előrehaladott urothelrákos (NICARAGUA) betegeknél (NICARAGUA)

Bevételi kritériumok:

I. fázisú tanulmány:

1. Szövettanilag igazolt húgyúti UC vagy vesesejtes karcinóma
2. Előrehaladott vagy áttétes betegség, amely nem alkalmas gyógyító műtétre vagy besugárzásra
3. A betegeknek hajlandónak kell lenniük tumormintát adni a felvétel előtt

4. Korábbi terápia:

   i. Vesesejtes karcinóma: Korábbi tirozin kináz gátló (TKI) és rapamicin (mTOR) terápia mechanikus célpontja megengedett ii. húgyúti UC: ≤ 2 korábbi kemoterápiás kezelés (beleértve a platina alapú kezelést is)

5. Nem lesz szükség mérhető betegségre
6. A fennmaradó felvételi/kizárási kritériumok megegyeznek a II. fázisú vizsgálatéval
7. Legalább I. fokozatú felépülés az előző kezeléshez kapcsolódó toxicitásokból, kivéve, ha klinikailag nem szignifikáns vagy szupportív terápia mellett stabil

II. fázisú vizsgálat:

1. Életkor ≥18 év
2. Keleti Együttműködő Onkológiai Csoport (ECOG) Teljesítmény Státusz (PS) ≤1
3. A húgyhólyag, a húgycső, az ureter vagy a vesemedence szövettanilag igazolt UC (vegyes szövettani vizsgálattal rendelkező betegek is engedélyezettek, ha az uroteliális a domináns komponens).
4. A betegeknek formalinban fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumormintákkal kell rendelkezniük az elsődleges vagy visszatérő rákból, vagy bele kell egyeznie, hogy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt friss biopszián esnek át.
5. Előrehaladott vagy áttétes betegség, amely nem alkalmas gyógyító műtétre vagy besugárzásra
6. Előzetes kezelés egy korábbi citotoxikus platina alapú kemoterápiával. Ha az egyetlen korábbi citotoxikus terápiát perioperatív (azaz neoadjuváns vagy adjuváns) körülmények között adták, a beteg akkor lesz jogosult, ha a terápia végétől a metasztatikus betegség diagnosztizálásáig eltelt idő egy évnél rövidebb.
7. Megerősített progresszív betegség platina alapú kemoterápia után
8. Legalább egy mérhető betegség helye, amelyet korábban nem sugároztak be
9. Nincs előzetes kezelés poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) vagy c-Met inhibitorokkal.
10. Előzetes anti-programozott sejthalál protein 1 (PD1) és anti-programozott halál-ligandum 1 (PD-L1) terápia megengedett

11. Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció a következők szerint:

    • Hemoglobin ≥9 g/dl; abszolút neutrofilszám ≥1500 sejt/µl; vérlemezkék ≥100 000 g/µl;
    • Az összbilirubin ≤1,5-szöröse a normál felső határának (ULN) (≤2,0 ismert Gilberts-szindrómás betegeknél); alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának 5-szöröse kell legyen.
    • Szérum kreatinin ≤ 1,5x ULN vagy kreatinin clearance ≥30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján
    • A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatinin vagy 24 órás vizeletfehérje <1 g
12. A várható élettartam több mint 3 hónap
13. A betegeknek képesnek kell lenniük orális gyógyszerek szedésére
14. A kortikoszteroidokat szedő résztvevők mindaddig folytathatják a kezelést, amíg az adagjuk stabil a protokollterápia megkezdése előtt legalább 4 hétig.
15. A résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy nem ad vért a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig.

16. A női résztvevő szérum terhességi tesztje negatív a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül, ha fogamzóképes, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik azoktól a tevékenységektől, amelyek terhességet eredményezhetnek a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig, vagy nem vállal gyermeket. lehetséges. A nem fogamzóképes potenciált a következőképpen határozzák meg (nem egészségügyi okokból):

    • ≥45 éves, és több mint 1 éve nem volt menstruációja
    • Azoknál a betegeknél, akiknél 2 évnél rövidebb ideig amenorrhoeás, és nem szerepelt méheltávolítás és peteeltávolítás, tüszőstimuláló hormon értékkel kell rendelkeznie a posztmenopauzális tartományban a szűrés értékelése során a. Posthysterectomia, poszt-bilaterális peteeltávolítás vagy poszt-tubális lekötés. A dokumentált méheltávolítást vagy oophorectomiát a tényleges beavatkozás orvosi feljegyzéseivel vagy ultrahanggal kell megerősíteni. A petevezeték lekötését az aktuális eljárás orvosi feljegyzéseivel kell megerősíteni, ellenkező esetben a páciensnek hajlandónak kell lennie 2 megfelelő barrier módszer alkalmazására a vizsgálat során, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlás a páciens számára.
17. A résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy nem szoptat a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig.
18. A férfi résztvevő beleegyezik abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzon a vizsgálati kezelés első adagjától kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlás a páciens számára.
19. A résztvevőnek képesnek kell lennie arra, hogy megértse a vizsgálati eljárásokat, és írásos, tájékozott beleegyezésével beleegyezzen a vizsgálatban való részvételbe

Kizárási kritériumok:

1. A résztvevőt nem szabad egyidejűleg bevonni semmilyen intervenciós klinikai vizsgálatba
2. Nagy műtét, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálatba való belépés előtt 8 héten belül, és teljes sebgyógyulás a felvételnél
3. A résztvevő nem részesülhet vizsgálati terápiában ≤ 4 hétig, vagy olyan időintervallumon belül, amely kevesebb, mint a vizsgált szer felezési ideje, amelyik rövidebb, a protokollterápia megkezdése előtt.
4. Előrehaladt a platinakezelés alatt vagy a platinatartalmú kezelés befejezését követő 2 hónapon belül. Kizárási kritériumok csak a II. fázisba tartozó betegekre vonatkoznak.
5. Sugárterápia csont- vagy agymetasztázisok esetén a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül. Egyéb külső sugárzás a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül. Azok az alanyok, akiknek a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe
6. A résztvevőnek nem lehet ismert túlérzékenysége a niraparib- vagy kabozantinib-komponensekkel vagy segédanyagokkal szemben.
7. A résztvevő nem részesülhet transzfúzióban (vérlemezkék vagy vörösvértestek) ≤ 4 héttel a protokollterápia megkezdése előtt.
8. A résztvevő nem kapott telepstimuláló faktorokat (pl. granulocita telep-stimuláló faktor, granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor vagy rekombináns eritropoetin) a protokollterápia megkezdése előtt 4 héten belül.
9. A résztvevőnek bármilyen ismert 3. vagy 4. fokozatú vérszegénysége, neutropenia vagy thrombocytopenia volt korábbi kemoterápia következtében, amely több mint 4 hétig fennállt, és a legutóbbi kezeléssel volt összefüggésben.
10. Ismert myelodysplasiás szindróma (MDS) anamnézisében vagy a kezelés előtti citogenetikai vizsgálat eredménye, amely veszélyezteti az MDS/akut mieloid leukémia (AML) diagnózisát
11. Instabil szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés
12. Bármilyen kezelést igénylő egyidejű aktív rosszindulatú daganat (kivéve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját, in situ méhnyakrákot vagy rosszindulatú daganatokat, amelyeket a vizsgálatba való belépés előtt több mint 3 évvel kezeltek)
13. Ismert kontrollálatlan tüneti agyi vagy leptomeningeális áttétek vagy koponya epidurális betegsége; A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok, akik több mint 4 hétig stabil dózisú kortikoszteroidokat és/vagy görcsoldó szereket kaptak, vagy nem igényelnek ilyen gyógyszereket. A jogosultság megerősítéséhez nincs szükség kiindulási agyvizsgálatokra.
14. Nem kontrollált magas vérnyomás
15. Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, klinikailag jelentős szívritmuszavar, instabil angina vagy szívinfarktus a randomizációt megelőző 6 hónapon belül, pangásos szívelégtelenség > New York Heart Association (NYHA) III, súlyos perifériás érbetegség, QT-megnyúlás >470 msec, klinikailag szignifikáns pericardialis effúzió
16. Egyidejűleg olyan gyógyszereket kap, amelyek meghosszabbítják a korrigált QT-időt, és nem tudják abbahagyni a használatát
17. Egyidejű kezelés terápiás dózisokban antikoagulánsokkal, például warfarinnal vagy warfarinnal rokon szerekkel, heparinnal, trombinnal vagy Xa faktor inhibitorokkal vagy thrombocyta-aggregációt gátló szerekkel (pl. klopidogrél). Kis dózisú aszpirin (≤ 100 mg/nap), kis dózisú warfarin (≤ 1 mg/nap) és profilaktikus kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett.
18. Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt ≥1,3 x ULN a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül

19. Jelentős thromboemboliás vagy érrendszeri rendellenességek a vizsgálati gyógyszerek beadását megelőző 6 hónapon belül, beleértve:

    • Tünetekkel járó tüdőembólia
    • Cerebrovaszkuláris baleset
    • Perifériás artériás ischaemia > 2. fokozat
    • Koszorúér vagy perifériás artéria bypass graft

20. Az alany a következők bármelyikét tapasztalta a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül:

    • klinikailag jelentős hematemesis vagy gyomor-bélrendszeri vérzés
    • klinikailag jelentős hemoptysis
21. Bármilyen felszívódási zavar, amely a vizsgáló véleménye szerint megakadályozná a vizsgált gyógyszer megfelelő felszívódását
22. A beteg nem állt helyre a kiindulási értékre vagy a CTCAE ≤ 1. fokozatú toxicitásból az összes korábbi kezelés miatt, kivéve az alopeciát és más, nem klinikailag jelentős mellékhatásokat
23. A szervátültetés története
24. egyidejű, kompenzálatlan hypothyreosis vagy pajzsmirigy-diszfunkció a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül
25. Szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
26. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül

27. Emésztőrendszeri rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve:

    • A következők bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül: gyomor-bélrendszeri nyálkahártyát behatoló intraabdominális daganat/áttétek, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség (beleértve a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség), diverticulitis, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy appendicitis
    • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagja előtti 6 hónapon belül: Hasi sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció, bélelzáródás vagy gyomorkiáramlás elzáródása vagy intraabdominalis tályog a kórelőzményében
28. Erős citokróm P450, 3. család, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A4) induktorok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál és St. W.) krónikus egyidejű kezelése.